(一)治疗
1.治疗原则和策略 当前临床肿瘤学发展方面具有3个公认的特点:循证医学、个体化和规范化.各较大的研究单位和协作组织对淋巴瘤均已有处理规范.美国nccn提出可以将淋巴瘤分为:小淋巴细胞淋巴瘤/b细胞慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;弥漫性大b细胞淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤;斗篷细胞淋巴瘤;胃malt;burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤等7组.并制定了不同的治疗方案.他们特别指出斗篷细胞淋巴瘤治疗难度较大,一定开展适当临床试验.但是,胃的malt他们认为应当首选抗生素治疗.淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素.这就是年龄、一般状况、血ldh、结外病变和分期等.所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系.在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容.
我们认为,对于恶性淋巴瘤患者,首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等,制定一个中西医结合、局部与全身、扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划.对于已经做过治疗的患者,也要根据患者的主客观条件,对既往治疗的反应,分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗.多年的经验说明重视不同阶段的主要任务、分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提.
在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是:第1阶段是充分祛邪,最大限度地降低肿瘤负荷;第2阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建;第3阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少;第4阶段再转为提高免疫功能使病情巩固,这在淋巴瘤的治疗中十分重要(表4).自20世纪50年代以来,本病的治疗效果逐渐有了进步,近年来采用合理、有计划的综合治疗,疗效有了进一步的提高.hd 60%~80%可治愈,nhl50%以上可以长期缓解.这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域.
在制定治疗方案时应考虑以下因素:
(1)患者的全身状况:恶性淋巴瘤的发展,与患者的抗病能力有密切关系.从祖国医学的角度,注意分辨患者的虚实,也是采取合适治疗的前提.
我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会:重视患者的内因,在治疗前强调整体概念,治疗中注意保护患者自身的抗病能力,治疗后积极给以扶正治疗,调动、提高患者免疫功能,对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义.否则,不适当的治疗常可给患者机体带来损害.
(2)肿瘤的病理分类:理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面.病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素.前已述及hd的亚型不同临床发展规律不同,预后也都有一定的差异,在治疗安排上都应适当注意.
(3)临床分期:在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一.在临床上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围.这些病人可通过局部或区域性治疗治愈.
(4)原发部位:不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应.例如由hiv感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统,而原发的胃淋巴瘤相当多是malt,并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗,因此预后较好;
(5)肿瘤发展趋向:反映了肿瘤与机体之间的平衡关系.病人的细胞免疫功能状态,是目前受到重视的一个方面.有的患者虽属Ⅱ期,但发展迅速,即使可能手术也不应贸然进行,而应先开始放射或药物治疗,待肿瘤缩小后再考虑手术.
(6)有无巨块:有无巨块对hd的预后影响很大.肿块愈大,对化、放疗的反应愈差,而且较易残存耐药细胞成为复发的根源.
(7)血ldh和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果.
总之,如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题,而如何合理安排全身局部治疗,也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾,还是局部增长是主要问题.应该说相当多的淋巴瘤病人,特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人,都有一定程度的免疫功能低下,应予注意.国内许多单位的经验是,既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射,也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗;对于有全身播散的恶性淋巴瘤,先进行合并化疗,待病变局限后配合一定剂量的放疗,在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗,常可取得良好的治疗效果,对患者劳动能力的恢复也有裨益.
在制定综合治疗计划时,各科室密切协作,共同制定计划:首次治疗常常是能否取得良好疗效的关键,所以应当慎重讨论,至少应考虑到以下几方面:
①局部与全身治疗的合理应用:对于病变恶性程度较低又比较早期的病例,放射治疗可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例,应以药物治疗为主.hd倾向于侵犯邻近淋巴区,较少侵犯结外器官或组织,因之较大面积的淋巴区照射效果较好;nhl的扩散常有“跳站”现象,较易侵犯远处淋巴结或结外器官,因之大多需要全身性药物治疗.腹腔内尤其是消化道的nhl在可能时应争取手术切除,以后再配合其他治疗以减少梗阻或穿孔的可能性.
②祛邪与扶正相结合:在放疗或化疗后采用中西医结合的扶正治疗包括有效的生物治疗,有利于疗效的巩固和机体细胞免疫功能的恢复;在放疗或化疗中配合中药治疗可减轻毒性反应.治疗前强调整体观念;治疗中注意保护病人自身的抗病能力,避免不必要的过分治疗;治疗后积极调动、提高病人的免疫功能,这在恶性淋巴瘤的治疗中具有特殊的重要意义.
③诱导、巩固与加强治疗的序贯应用:根据肿瘤增殖动力学的观点,肿瘤细胞由1011减少到109,临床上即出现完全缓解,肿大的淋巴结基本消失,但若不采用巩固治疗,一定时间内将会出现复发.因此,在完全缓解后必须序贯采用巩固与加强治疗,而未达缓解的病人则应千方百计争取完全缓解,并对病人较长时间的观察与随访,以争取治愈.
④对具体问题进行具体分析:应根据病人的各方面情况对治疗计划加以调整.病情的发展趋向和机体状况应予特殊重视.目前对一些发展缓慢的hd不主张过分强烈的治疗,以免过分抑制病人的免疫功能;而对于发展急骤的病人则必须给以强烈治疗,以尽快争取完全缓解从而达到治愈.此外,对有上腔静脉压迫综合征、骨髓受侵的病人都应根据具体情况进行特殊处理.
2.治疗模式 淋巴瘤的治疗已经取得很大进步,在整个恶性肿瘤中疗效较好,治愈率也较高,但hd和nhl之间,特别是不同类型的nhl差别较大.一般认为nhl的治疗可根据一定原则.
3.几种恶性程度nhl的综合治疗方案 表6为淋巴结受侵为主的低、中高度恶性nhl的综合治疗的原则和方案,可供参考.
(二)预后
通过适当的治疗多数hd可能治愈.除了注意前述的治疗原则以外,应注意以下两方面:
1.复发病人的处理 对于初次治疗失败或治疗后复发的病人,应采取特殊的强化处理.这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性,甚至具有多药耐药基因(mdr)和p糖蛋白的表达.因此,选用互不交叉耐药的化疗如abvd方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞-集落刺激因子(g-csf)可取得较好的疗效.armitage等和carella等报道,这样治疗的病人可有35%~45%长期生存.造血干细胞输注也已取得一定结果,但远期疗效有待观察.目前认为,这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的hd病人,不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人.
2.治疗的远期并发症 由于有效的治疗可使多数病人长期生存,化疗及(或)放疗的远期并发症值得注意.其中比较重要的有:
(1)急性粒细胞白血病(aml):发生于治疗后2~10年,可有多种分子生物学异常,特别是第5和第7染色体.目前一般认为:①单放射很少引起aml;②mopp 6周期治疗的病人在10年内发生aml的风险为1.5%~3.0%;③abvd单用也很少引起aml;④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用,美国nci统计在应用mopp方案治疗的hd病人中,14例发生aml,其中13例为合并放疗的病人.发生aml的风险在5年为3%,10年为10%,高峰为治疗后6年.这组hd病人aml的发生率为正常人的96倍.意大利米兰的报告单用mopp治疗的病人12年积累发生aml的占1.4%;mopp加放疗的为10.2%;先作放疗以后再用mopp解救的病人为15.5%.但最近的报告则说明这种协同效应并不明显.⑤hd病人治疗后10~12年,发生aml的风险恢复到正常.因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、亚硝脲类、丙卡巴肼(甲基苄肼)是主要引起aml的药物.
(2)nhl:长期生存的hd病人发生nhl已屡有报道.多数为中度恶性结外nhl,特别是原发于消化道b细胞nhl.我院1243例hd中有2例分别在治后6年和12年发生nhl.
(3)其他实体瘤:也有一定程度的增多,特别是照射区域如甲状腺癌等.由于hd和nhl的疾病类型和生物学行为不同,ann arbor分期法并不能准确反映nhl患者预后.治疗前nhl许多临床特征与患者的生存期密切相关,例如诊断时的年龄、全身(b)症状、体力、血清ldh、血清b2微球蛋白、淋巴结和结外累及部位的数量、肿瘤负荷以及是局限期还是进展期.反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括ldh、b2微球蛋白、分期、肿块大小、淋巴结和结外部位的数量、骨髓浸润等;体力、b症状表明患者对肿瘤的反应;反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力、骨髓浸润和年龄.临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度,可成为患者的预后因素.
国际指标:美国、欧洲和加拿大开展的国际nhl预后因素研究,结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄、ldh、体力、分期和结外病变部位的数目.
国际预后指标是根据上述特征,将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组(低度、低中度、高中度、高度).预计这4组5年生存率分别为73%、51%、43%和26%(表8).由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同,60岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组,所以对60岁或更年轻患者建立了年龄校正模型(年龄校正国际指标).年轻患者中,只有分期、ldh、体力与预后有关,将60岁以下的患者分为4个危险组,预计其5年生存率分别是83%、69%、46%、32%.国际预后指标不仅适用于侵袭性nhl,同时也适用于惰性淋巴瘤.
近年来,已发现肿瘤细胞增生、免疫表型、黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关.这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征,并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义.
nhl的分子生物学特征是igh和tcr基因重排以及特异染色体易位.pcr技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达1/100万,因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变(mdr),并对确定早期复发有帮助.md anderson肿瘤中心应用pcr技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本,发现治疗3~5个月内t(14;18)阴性的患者与阳性患者相比,生存率明显增高5年ffs,pcr(-)者为90%,pcr(+)者为40%,p=0.008.对200多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者,分别在净化前后取骨髓标本进行pcr分析,114例存在t(14;18)易位,净化前这114例的骨髓标本:pcr为阳性,净化后57例pcr阴性,其中仅4例(7%)复发.而51例骨髓净化后pcr检查为阳性的患者中有26例(46%)复发.
虽然目前mrd的分子生物学检查尚未用于分期和治疗,但将来很有可能影响治疗策略.
