治疗的基本原则是去除病因,并以控制症状、改善胰腺功能和治疗并发症为重点;强调以个体化治疗为原则的治疗方案;注意兼顾局部治疗与全身治疗,进行病因治疗和对症治疗、保守治疗和手术治疗相结合的综合治疗.
目前,多数治疗均旨在通过减少胰腺外分泌以让胰腺“休息”,然而其效果欠佳.治疗的基本目的是减轻疼痛、纠正胰腺功能不全及并发症的处理.
1.一般治疗
(1)慢性胰腺炎患者须绝对戒酒,避免暴饮暴食.
(2)慎用某些可能与发病有关的药物:柳氮磺吡啶、雌激素、糖皮质激素、吲哚美辛、氢氯噻嗪、甲基多巴等.
(3)慢性胰腺炎患者常因食欲减退、吸收不良及腹泻,尤其是脂肪泻,常有体重减轻及营养不良的表现,应给予高热量、高蛋白、高糖、高维生素及低脂肪饮食.保证每天总热量供给的前提是胰酶制剂的补充.总热量的40%应由糖供给,每天补充的蛋白质不少于100~200g,其中一半应为动物蛋白,如鱼、肉类及鸡蛋等.脂肪的供给应强调补充水溶性的、易被机体吸收的中链脂肪酸,其吸收后进入门静脉而不是肠淋巴系统.某些长链脂肪酸有强烈的刺激作用,不宜使用.对长期脂肪泻患者,应注意补充足够的脂溶性维生素,如a、d、e、k及b族维生素,适当补充各种微量元素.对少数胰腺外分泌功能严重丧失的晚期慢性胰腺炎患者,还可采用胃肠外营养(tpn)的治疗措施,即从静脉途径给入葡萄糖、中链脂肪乳制剂、氨基酸和白蛋白、电解质、脂溶性维生素等,以保证热量的供给.tnp治疗可持续数周或数月,也有维持数年的报道.
(4)在急性发作期,特别是伴有胆道感染的患者,应使用抗生素.如急性发作呈重症表现,应进行严密监护并选用生长抑素等药物积极治疗.
2.腹痛的治疗 腹痛是慢性胰腺炎最主要的症状.疼痛的程度可由偶尔的餐后不适到伴有恶心、呕吐及体重减轻的持续上腹痛.腹痛严重影响患者的生存质量,并可能导致麻醉止痛剂的成瘾.
(1)腹痛的原因:
①胰腺的急性炎症:慢性胰腺炎常可多次发生急性炎症,每次发作症状类似,但一般后续发作时的腹痛程度较第1、第2次为轻.
②神经系统受累:支配胰腺的神经系统有炎症是慢性胰腺炎疼痛的又一重要原因.有研究发现胰腺小叶间及小叶内神经束的数量增多、直径增大,并有周围神经髓鞘的崩解,当髓鞘发生崩解以后,炎症细胞在神经周围聚集,释放炎症介质刺激神经末梢,导致疼痛;但尚不清楚为何类似变化亦发生于无痛患者.
③胰管内压力增高:许多研究观察到,扩张的胰管内、假性囊肿内及有腹痛的慢性胰腺炎的胰腺实质内,在慢性胰腺炎手术时可发现胰管内压明显增加,手术后其压力恢复正常.
④十二指肠或共同通道的狭窄:通常是由于胰头纤维化引起,亦与腹痛有关,具体见“并发症及其处理”.
(2)治疗:腹痛的治疗应根据病人疼痛的程度、持续的时间而定.对部分病例,控制疼痛是十分困难的,而且应注意到,许多研究中发现有近30%的病例安慰剂治疗有效.目前的治疗是采取综合性的措施.主要方法有:
①止痛药物:一般是先使用少量非麻醉性止痛剂,如阿司匹林、索米痛片(去痛片)、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药以及布桂嗪(强痛定)、曲马朵等较强的镇痛药.若腹痛严重,确实影响生活质量者,可酌情应用麻醉性止痛药,如可卡因、盐酸罂粟碱、哌替啶等阿片衍生物,也可使用小剂量的吗啡缓释片,如美斯康定等,大剂量吗啡可增高oddi括约肌的张力,不宜采用.医生在给予止痛药物,尤其是麻醉剂时,应尽量减少成瘾的可能.另外,使用止痛药时,注意防止便秘,而且,因便秘导致腹部不适有可能被认为是腹痛而被再次加用止痛剂.
②减少胰腺实质炎症:慢性胰腺炎若因急性炎症而使病情恶化时,其治疗与急性胰腺炎相同,尚无预防急性炎症发作的特异饮食方法.
③禁酒:禁酒是必须的,尤其对于酒精性胰腺炎,绝对禁酒后可使75%的患者疼痛症状得以缓解.酒精性胰腺炎患者若继续饮酒,其病死率大大提高.
④降低胰管内压力:
a.抑制分泌:
a.质子泵抑制剂(ppi)和h2受体阻滞药:若胰液分泌过多导致胰管内压力过高而引发疼痛,则使用ppi或h2受体阻滞药可通过减少胰液分泌,将十二指肠内ph提高至4.5以上而预防胰源性疼痛.
b.胰酶替代治疗:胰酶制剂常用于减轻慢性胰腺炎患者的疼痛.该方法可试用于大多数严重腹痛患者的最初治疗.治疗机制:口服胰酶制剂在十二指肠内通过抑制反馈回路,调节cck的释放,而cck是刺激胰腺分泌消化酶的激素.胰蛋白酶可以使cck失活,但其在慢性胰腺炎中常有分泌下降,补充胰蛋白酶可以纠正这种缺陷,从而减少cck介导的胰腺分泌.疗效评价:胰酶治疗腹痛的效果不一,部分患者对安慰剂有应答率.其疗效差的一个原因是抑制反馈回路需要很高的胰蛋白酶活性,事实上蛋白酶在十二指肠内停留时间极短,这也可以解释一些胰酶缓释剂失效的原因.
c.奥曲肽治疗:这类药物亦可减轻疼痛.其机制是可以减少胰腺的分泌,使胰腺处于暂时的“休息”状态,从而使胰管内压力降低而缓解疼痛.在一个前瞻性的随机双盲研究中,每餐前给予200µg的奥曲肽,连续4周,疼痛缓解率为65%,安慰剂为35%.至此,尚不推荐常规使用.
b.内镜下支架置入术和胰管括约肌切开术:
使用本方法的依据是慢性胰腺炎患者其腹痛的产生可能是由于oddi括约肌功能紊乱及主胰管的狭窄.
内镜下胰管括约肌切开术的目的是使胰管通畅,降低胰管内压力,减轻胰管的扩张,从而缓解患者疼痛.切开的方法是在vater壶腹乳头口1~2点处切3~10mm长,与胆管括约肌切开术不同,后者是在11~12点之间切开.括约肌切开后,可继续进行取石术或放置引流管等.放置支架可显著缓解胰管梗阻,缓解患者的腹痛症状.主胰管直径、狭窄程度及其最远端位置是决定支架和位置的主要因素,通常应使支架通过狭窄最远端,并尽量放置较大直径的支架.
疗效评价:内镜下胰管括约肌切开术对于大多数病例来说,效果并不好,但也有例外.而内镜下支架置入术对一部分病例则行之有效.有一组报道,对于胰管狭窄或主胰管有结石的患者,支架置入术加上碎石可使50%的患者疼痛缓解.
内镜下支架置入术存在的一个问题是,支架置入后可能使80%的正常外观的胰腺出现慢性胰腺炎的形态学变化,而且,其远期后果尚不清楚.到目前为止,内镜下介入治疗慢性胰腺炎的疼痛尚不成熟,有待进一步的前瞻性随机对照试验的观察研究.
c.手术治疗:
对于内科治疗失败的疼痛患者可考虑手术治疗.最常用的是胰管减压术和胰腺次全切除术.胰管减压术常采用胰空肠吻合术,即puestow术式.胰腺次全切除术是切除胰腺的一部分,通常是胰尾或胰头.
胰管减压术对于80%的疼痛患者有效,但有较多病例其症状在1年内复发,可能是由于次级胰管的阻塞或手术疏通不彻底.对于胰空肠吻合术无效的患者,再次行胰腺次全切除术可大大改善患者的症状.
有报告认为,早期通过减压手术疏通胰管,可以预防随后的胰腺扩张术引发的功能受损.但也有研究观察到,即使行胰空肠吻合术,胰腺的内、外分泌功能也是进行性地受损.因此仍然主张,手术只是适用于内科治疗无效的具有腹痛和胰管扩张(>6cm)的慢性胰腺炎患者.
⑤阻断腹腔神经:将乙醇或类固醇激素经皮穿刺或在内镜下注入腹腔神经丛,当腹腔神经丛被阻断后,能使疼痛缓解或减轻数小时或数月,但总体效果并不理想.而且,注射乙醇可引发直立性低血压和轻度偏瘫.因此,该方法应用上受到限制;建议用于合并胰腺癌而其他治疗效果较差时.
使用类固醇激素阻断神经比乙醇效果好,但也最多只有50%的患者疼痛得到部分缓解.在这些产生应答的患者中,其症状常在2~6个月内复发,但再次治疗有效.
⑥抗氧化治疗:有资料表明,慢性胰腺炎患者存在抗氧化剂的不足.有些报告提示抗氧化治疗在一定程度上可缓解疼痛,但仍须进一步观察研究.
总结:对于大多数慢性胰腺炎腹痛患者来说,内科治疗并不满意;内镜治疗前景乐观,但有待进一步观察研究;手术治疗可明显改善症状,但也须与其他治疗手段进行前瞻性随机试验,比较分析其效果;通过改善神经传导一般无效,但可对其方法进行改进.
多数慢性胰腺炎患者并不需要强有力的治疗.若患者每3~6个月才有1~2次的腹痛,且其生存质量未受到影响,则可采用传统的止痛药物治疗.早期手术或内镜治疗可能可以保护胰腺功能,但不能因此认为其适应证可以放宽.
3.消化吸收不良
(1)在严重慢性胰腺炎病例,常有脂肪、蛋白质和糖类的消化吸收不良.未被吸收的脂肪和蛋白质经过结肠出现于大便中,分别称为脂肪泻和肉质泻,而未被吸收的淀粉则在结肠被细菌分解代谢.只有当胰腺的分泌功能下降到胰腺最大输出量的5%~10%时,才会出现脂肪、蛋白质和糖类的消化不良.一般来讲,脂肪的消化不良发生较蛋白质和糖类要早.主要原因是:
①小肠内脂肪的消化主要依赖于胰腺脂肪酶,而慢性胰腺炎时脂肪酶的分泌不足较其他酶发生早.
②胰腺功能不足时,碳酸氢盐分泌不足致十二指肠内ph下降,这样对于脂肪酶的影响大于对其他酶的影响;而且,ph的下降易致胆盐沉积,不利于混合性胶粒的形成,而胶粒对脂肪的吸收非常重要.
③脂肪酶在小肠腔内较其他酶更容易被降解.因此,在严重慢性胰腺炎,治疗脂肪泻比治疗蛋白质和糖类的丢失更为重要.
(2)影响脂肪泻治疗的因素:据估计,每次进餐时在十二指肠内需有3万u脂肪酶才可避免脂肪泻.然而,口服浓缩的胰腺提取物,到达treitz韧带时,只有22%的胰蛋白酶和8%的脂肪酶保留活性.在大多数情况下,口服胰酶制剂只能减少而不能消除脂肪泻.影响脂肪泻治疗的因素有:
①口服脂肪酶易为胃酸破坏,而蛋白酶受胃酸影响小,故采用肠衣型胰酶制剂.
②胰酶制剂中,脂肪酶易为蛋白酶所失活.
③在胃内,胰酶制剂与食物并不是同步排空.
④肠衣型胰酶制剂中,脂肪酶的释放可能不是在十二指肠或近端空肠,而是在更下端处.
(3)脂肪泻的治疗:
①治疗脂肪泻的第一步是限制脂肪的摄入,限制的程度依脂肪吸收不良的严重程度而定,一般每天少于20g即可,若限制脂肪摄入无效,则须开始药物等内科治疗.
②内科治疗首要原则是每餐至少供应3万u的脂肪酶.服用肠衣型胰酶制剂是一种相当有效的方法.治疗的目的是控制症状,而不是使脂肪吸收不良恢复至正常.
③治疗策略:美国胃肠道临床委员会推荐以下方案用于治疗胰源性脂肪泻.
另有几点建议:胰酶制剂易被胃酸失活,加服h2-受体拮抗药和奥美拉唑可增加疗效;肠溶性微粒制剂有较高的脂肪酶浓度(如creon),可能会更有效;缓释片不利于脂肪酶在十二指肠内释放,此时可通过增加剂量而解决该问题.
④国外已用于临床的胰酶制剂有胰酶(viokase)、胰脂肪酶(cotazym)、胰脂肪酶(ilozyme)及胰酶(creon)等.这些药物一般为3~4次/d,餐前服用,30天为一疗程,有条件者30天后可继续服用.
⑤对于有体重下降且对饮食、胰酶治疗无效的严重脂肪泻患者,可给予中链三酰甘油(mcts),mcts可为机体供给能量,它不像长链三酰甘油,需要胆盐和胰酶.mcts易为胃及胰脂肪酶降解,不需要胆汁.另外,mcts可被小肠黏膜直接吸收,对胰腺分泌刺激小.国外已有肠衣制剂peptamen,每天服用3~4罐,连续10周.
⑥胰酶制剂的副作用:胰酶制剂的副作用包括口中感觉疼痛、肛周刺激、腹部不适、高尿酸血症及对猪蛋白过敏;使用大剂量的胰酶制剂,在儿童可引起回肠末端和升结肠纤维化,导致肠梗阻等,需行肠的部分切除.大剂量的微粒型胰酶制剂在小肠释放可致局部损害.因此,临床上不主张使用大剂量的胰酶制剂.
⑦展望:目前关于脂肪泻治疗的研究集中在两个方面.一是减少胰酶制剂中蛋白酶的含量,因为蛋白酶可以破坏脂肪酶;二是使用微生物产生的脂肪酶,其在胃酸环境中更加稳定,在治疗脂肪泻中分解脂肪的作用超过猪胰酶制剂.
4.糖尿病的治疗
(1)慢性胰腺炎合并糖尿病的特征:
①糖尿病常发生于严重的晚期慢性胰腺炎患者,只有当80%以上的胰腺组织遭到破坏才可能出现.
②严重慢性胰腺炎患者,不断有胰岛细胞的破坏,胰岛素释放减少,而且有α细胞的破坏和高血糖素释放减少.因此,慢性胰腺炎合并的糖尿病常表现为脆性糖尿病,给予外源性胰岛素可能导致血糖的突然下降,并持续数小时,因为没有足够的高血糖素对抗胰岛素引发的低血糖.
③慢性胰腺炎合并的糖尿病较少发生糖尿病酮症酸中毒.
④原来认为慢性胰腺炎合并的糖尿病引发的血管变化要比糖尿病Ⅰ型少.但越来越多的证据表明,它和糖尿病Ⅰ型一样,也可以引发视网膜病变和肾病等微血管并发症.
(2)治疗:
①控制饮食,配合胰酶制剂加强脂肪和蛋白质的吸收.
②由于对胰岛素敏感,应给予低剂量胰岛素,以每天20~40u为宜,血糖不必降到正常或正常以下,适当控制即可.治疗时应告知患者辨认有关低血糖的症状,进行密切监测,注意个体化原则,避免低血糖的发生.
③手术治疗问题:whipple术式常合并有血糖稳态的破坏,而保留十二指肠的胰头切除术则很少发生这种情况.部分胰腺自体移植术和胰岛细胞移植术,则由于技术问题和相应的并发症,其应用受到限制.
5.内镜治疗 随着内镜诊断和治疗技术的不断提高,慢性胰腺炎在临床上越来越多地采用内镜治疗.对于轻中度慢性胰腺炎,内镜治疗可以避免手术,缓解疼痛,改善胰腺功能,扩展了治疗的手段.内镜治疗的并发症有出血、穿孔、胰管损伤及术后急性胰腺炎和胰腺脓肿等.
具体方法有:
(1)胰管狭窄的内镜治疗:
①内镜下支架置入术和胰管括约肌切开术,已如前述.
②内镜下胰管扩张术传统使用导管或气囊导管扩张,手术比较困难.有人提出当胰管过于狭窄,无法通过常规扩张导管时,可采用7-fr soehendra取回器扩张严重狭窄的胰管,利用其顶端螺纹进行胰管扩张.本方法有可能同时获得组织标本.
③内镜下肉毒杆菌毒素括约肌注射:肉毒杆菌毒素可使oddi括约肌失去收缩能力,近年来被用于慢性胰腺炎的治疗.
(2)胰管结石的内镜治疗:传统上常用取石篮、气囊导管取石,但胰管结石常紧密地嵌顿在二级胰管中,内镜下无法移动,器械也无法通过.故内镜下取出胰石难度极大.子母镜下液电碎石可用于治疗胰管结石.
(3)胰腺假性囊肿的内镜治疗:假性囊肿按是否与胰管相通分为交通性与非交通性假性囊肿,可分别采用经十二指肠乳头的间接引流术及内镜下经胃或十二指肠壁引流术.
(4)其他:
①内镜下治疗胰腺外瘘:置入适当长度的胰管支架,使胰液不流瘘管外口,降低胰内压力.可作为保守治疗无效的首选治疗.
②另有超声内镜引导下行腹腔神经丛阻滞治疗胰源性腹痛和超声内镜引导下行胰腺囊肿引流.
6.外科治疗 对慢性胰腺炎反复发作且症状剧烈者,倾向外科手术治疗.
(1)手术治疗的目的为:
①缓解患者的疼痛症状(保守治疗无效).
②处理并发症.
③明确诊断.
④去除病因.
(2)手术时机分为急诊手术和择期手术.
①急诊手术适应证为:假性囊肿出现并发症时,如假性囊肿化脓性感染、破裂造成的消化道或腹腔内大出血.
②择期手术适应证为:
a.顽固性疼痛经内科治疗无效者.
b.胰腺有假性囊肿并发症或胰腺有结石者.
c.伴有可手术治疗的胆道疾病,如结石、胆管狭窄.
d.慢性胰腺炎引起难以消退的阻塞性黄疸.
e.不能排除胰腺癌者.
(3)手术方法有胰管内引流、胰腺远端切除术、胰十二指肠切除术、全胰切除术、胰腺支配神经切断术及针对病因的有关手术等.手术方法的选择必须充分考虑到胰腺残留内分泌和外分泌功能的储备,以维护胰腺部分功能,保证患者的生活质量.
(4)国内有人提出手术处理慢性胰腺炎时应把握如下原则:
①明确由胰管远端梗阻所致可行括约肌切开或支架引流.
②体尾部有局限狭窄合并近侧梗阻的慢性梗阻性胰腺炎,可行近侧胰腺切除术.
③胰管扩张并结石的病人可行改良的puestow术.
④胰头炎性包块病人应行保留或不保留幽门的胰十二指肠切除术,亦可行frey或beger手术,单纯胆道引流效果不佳.
⑤积极处理胆道结石等疾患.慢性胰腺炎的病因复杂,临床表现多样,尚无一种手术能适合于所有病人,外科治疗应强调个体化原则.
(5)手术并发症有出血、胆总管损伤、胰瘘、胆总管梗阻及假性囊肿等.
