炎症性肠病的治疗概要:炎症性肠病应在放射及内镜检查等的基础上确定病变范阐与严重性.内科治疗.综合性、个体化的处理原则,包括采用营养、支持、心理、对症处理.内、外科医师共同会诊以确定内科治疗的限度与进一步处理的方法.炎症性肠病的详细治疗:【治疗】一、治疗原则ibd的治疗原则是:①尽早控制症状;②维持疾病缓解期,预防复发;③评价内科治疗效果,确定内外科治疗界限.防治并发症.由于发病学上的某些交叉性,使得ibd的治疗有许多共同性,均以控制炎症、改善生括质量及预防并发症等为主要治疗原则.就uc而言,结肠炎多呈急性发作或静止与闯歇交替性倾向.在缓薜期,结肠粘膜可呈正常表现,治疗以预防复发为原则;活动性慢性(轻、中度)结肠炎患者则以控制炎症为主;如呈急性重症结肠炎表现时,则应进行积极的强化性内科治疗,或立即进行手术(结肠切除术)治疗,尤其对有肠穿孔或腹膜炎证据,或为无法控制性肠出血、急性中毒性肠扩张的病人更为重要.对cd病人而言,先将其临床情况作全面评估.应在放射及内镜检查等的基础上确定病变范阐与严重性,以及是否有并发症等情况,然后制定综合、个体化的治疗方案.ibd的个体化治疗,需要首先考虑以下问题:①确定初发抑或复发:初发者治疗效果好.而复发者差.②疾病的部位与范围:如直肠炎者90%预后良好,儿无恶变;结肠cd)者病情顽固,疗效不如小肠cd.③疾病的活动性与严重度:据此应选择不同的治疗方案.④疾病的病程:uc病程7~10年以上者应警惕恶变的发生.⑤病人的全身状况及有无并发症.⑥医患关系:医师与病人的密切配合,是治疗成功与否的一个至关重要的因素.二、治疗方法(一)溃疡性结肠炎的内科治疗uc处理的原则性意见:①确定uc的诊断.从国情出发,应认真排除各种“有因可查”的结肠炎;对疑诊病例,可按uc治疗,并进一步随诊,但建议先不用类固醇激素.②处理中掌握好分级、分期、分段治疗的原则.分级指疾病的严重度,分为轻、中、重度,采用不同药物和不同治疗方法;分期指疾病的活动期、缓解期,活动期以控制炎症丑缓解症状为主要目标,而缓解期应继续控制发作,预防复发;分段治疗指确定病变范围,以选择不同给药方法,如远段结肠炎可用局部治疗,广泛性及全结肠炎或有肠外症状者则以系统性治疗为主.③参考病程和过去治疗情况,以确定治疗药物、方法及疗程,尽早控制病情,防止复发.④注意疾病并发症,以便估计预后,确定治疗终点,选择内、外科治疗方法.注意药物治疗过程中的毒副作用,随时调整治疗.⑤判断全身情况,以便评怙预后及生活质量.⑥综合性、个体化的处理原则,包括采用营养、支持、心理、对症处理:内、外科医师共同会诊以确定内科治疗的限度与进一步处理的方法.1.活动期轻、中度uc(1)轻度uc可选用柳氮磺胺吡啶(sasp)或5-氨基水杨酸(5-asa)制剂,如美沙拉秦(masalazine)或奥沙拉秦(oisalazine).从低剂量开始,逐渐增至最大剂量:sasp 4~6g/d、美沙拉秦4.8g/d、奥沙拉秦3g/d,每日3-4次给药.病变局限于直肠或远段结肠者,可用5-asa栓剂塞肛,0.5-lg,每日2次给药.泡沫剂型5-asa(claversal foam)病人用药的依从性更好.亦可采用氢化可的松、5-asa制剂甚至中药进行保留灌肠.一般在用药3周内病情出现好转.(2)中度uc可用上述剂量水杨酸制剂治疗,反应不佳者适当加量或改用糖应质激素,常用泼尼松30~40mg/d,分次口服.对于病变局限于直肠或远端结肠者,可酌情使用新研制的多种难吸收性或肝首过作用增加的局部用肾上腺皮质激素类制剂,该类药物比传统药物优越,可提岛诱导症状缓解或内镜与组织学缓解等疗效,而不良反应明显减轻.丁地去炎松(budesonide)首次通过肝脏时,90%药物被代谢,用2mg加100ml水保留灌肠,治疗uc有敬,其特点是水溶性,无内源性皮质醇抑制等副作用.丙酸氯地米松,肝首过作用强、全身反应小,可灌肠治疗远端uc,不影响病人血清皮质醇水平.巯氢可的松(iaocortol pivalate)局部给药时,抗炎能力高于氢化可的松,尤其适用于远端uc,另尚有氢化可的松泡沫剂(foam),从直肠注入5ml,与氢化可的松灌肠疗效相同,较灌肠方便,且不妨碍病人的日常生活.2.活动期重症uc重症uc包括急性暴发型(有高热、腹泻水样便、中毒性结肠扩张、便血等)和慢性uc反复急性发作(有高热、脓血便),_二者均可广泛分布以至累及全结肠,肠道粘膜可见无数的浅表溃疡、糜烂、出血,慢性重症者还可见许多假性息内.出血量每目300~500ml,甚至多达2 000-3000ml,病人常有明显消瘦和营并不良.在这种情况下采用sasp、5一asa等普通治疗手段基本无效,应采取以下处理措施:(1)一般治疗维持足够的饮食平衡,避免任何可能诱发症状的食物.乳糖不耐受的病人应予限制乳糖摄入,并适当补钙.对于腹部绞痛和腹泻的病人,应限制新鲜水果、蔬菜、咖啡因、含二氧化碳和山梨醇的食品.慎用解痉剂厦止泻剂,以避免诱发中毒性巨结肠.密切监钡4病人的生命体征及腹部体征变化.及早发现和处理并发症.(2)营养支持对采取饮食限制的病人,需每日补充多种维生素及微量营养素.因病情加重而住院治疗的ibd病人中,发生蛋白质一能量营养不良(proteirrenergy malnutrition,pem)者可高达85%,往往同时出现维生素、矿物质及微量元素等多种营养索缺乏,此时应给予完全性肠遭休息疗法(total bowel rest therapy)和完全性胃肠外营养疗法(total par-enteral nutrition,tpn)以补充各种所需的营养物质.除tpn外,还可经口摄食完全性要素饮食疗法.强化性营养支持疗法不仅仅只是保证营养供应,更重要的是其对ibd的治疗作用.避免经口摄食可减轻腹泻、腹痛等症状,明显降低胃肠道与胰腺分泌,明显减少瘘管流出物以及肠道细菌数,减轻或去除食物因素对炎性粘膜的损伤和激惹作用,促进受损肠粘膜的愈合与再生.(3)糖皮质激素从未用过ij服糖皮质激素者.可口服泼尼松40~60mg/d,观察7-10天,如疗效明显则行正规维持治疗.亦可直接静脉给药,氢化可的松100mg/d,或氢化泼尼松60mg/d,或甲基泼尼松龙48mg/d.后2种药物因储钠失钾的副作用较小可作为首选.(4)促肾上腺皮质激素(acth)最近30天内未用过任何皮质激索的病人,可用acth 120u,24h连续静脉输注.(5)免疫抑制剂糖皮质激素静脉用药7~10天仍无效时需考虑静脉用环孢霉素.尤其适应于未有心理准备接受手术者.环孢霉素,每天4mg/kg,持续静滴.用药期间严密监测血药浓度,维持血药浓度于300~400ng/ml水平.对于硫唑嘌呤(aza)或6.硫基嗓呤(6-mp)治疗无效的病人,当静脉用环孢霉素取得疗效后.应继续口服环孢霉素3—6周,维持其最低血药浓度于150~300ng/ml.同时继续给干6-mp或aza.环孢霉素治疗可能推迟病人需行手术的时间,且生存质量可能优于行结肠切除术者,但是其远期疗效尚未明确.(6)抗生素对于所有高热、白细胞增多极度核左移、腹膜炎体征、或巨结肠的暴发性型病人,均应给予广谱抗生素以控制肠道继发感染.可选用第3代头孢菌素+甲硝唑、或氨卞青霉素+庆大霉素+甲硝唑,静脉给药.对无明显中毒症状的重症者,如皮质激素仅取得部分疗效,病人持续低热,使用广谱抗生素可能有一定疗效,可选用氨卞青霉素十庆大霉素+甲硝唑,或第3代头孢菌素+甲硝唑,静脉给药,疗程l周.3.难治性uc口服sasp制剂、5-asa制剂或激索局部用药和全身用糖皮质激索后,症状仍不能缓解者为难治性uc病例,对该类病人常需采用免疫调节治疗.(1)aza或6-mp长期治疗有效率约60%~70%.用法:aza和6-mp可交替使用,开始剂量为50mg/d,逐渐增量,可至最大量为6-mpl.5~2mg/(kg·d),或aza2 5mg/(kg·d).这类药物在用药3~6个月以上才能取得完全的治疗反应,因此,病人常需继续维持原剂量泼尼松治疗至少2个月.然后才能减量.用药期间需定期监测血常规(第1个月每周i次;第2个月隔周1次;以后每月1次).(2)lnfliximab为抗肿痛坏死因子a(tnfa)单克隆抗体,是一杂交嵌台iggi单克隆抗体,其分子系列中75%,为人源性.25%为鼠源性.迄今为止.infliximatj·是研究最多的治疗cd的生物制剂.1998年5月美国fda正式批准inflixinmb用于治疗对常规保守治疗无效以及活动性瘘道形成的中、重度-cd病人.推荐剂量为5mg/kg,静注.lnfliximab的半衰期为10天.2~4周内给药3次或8周内重复上述剂量并不出现蓄积现象,该药的代谢及排泄尚不清楚.现已有初步研究结果显示对难治性溃疡性结肠炎可能有益.4.缓解期uc症状缓解后,应继续维持治疗.维持治疗疗程尚无定论,但至少应维持1年,而近年愈来愈多的学者主张长期维持.目前尚无证据提示激素在维持治疗中有效,因此,对于使用激素控制症状者,最终目标是将激素逐渐减量至停用.而过渡到氨基水杨酸制剂维持治疗.氨基水杨酸制剂维持量为sasp 2g/d、奥沙拉秦(olsatazine)ig/d.病变局限于直肠且疗效佳者,可不予维持口服用药.可用5-asa栓剂0.5~1g塞肛,每3晚l次.由于口服的5-asa迅速从小肠吸收难以刊达结肠产生疗效,因此,近年来多用高分子材料如乙烯纤维素或丙烯酸树脂包裹5-asa制成美沙拉秦{masalazine)缓释片(商品名salofalk),使之能到达远端小肠或结肠释放5一asa而发挥药效.奥沙拉秦(olsalazine)由二分子5-asa以偶氮键连接而成,在结肠内细菌的作用下起效.0.99g olsalazine相当于lg mesalazine.在缓解的维持治疗中,对于左半结肠或远端uc病人,口服olsalazine1g/d优于日服缓释mesalazine 1.2g/d,为了比较循环系统药物负荷和肾损情况,stoa-birketvedt等检测了服用等量5-asa的olsalazine和mesalazine后病人血清和尿中5-asa和代谢产物乙酰5-asa的浓度.结果发现服用mesalazine病人循环系统5-asa的负荷显著高于olsalaxine,因此olsalazine可能更适合长期安全使用.olsalazine有一较特殊的作用,即导致回肠分泌性腹泻,但正因为这种回肠分泌作用,可能让大便带有更多的水分而使结肠粘膜能更好地与5-asa接触,从而赋予olsalazine更好的治疗效果.(二)克罗恩病的内科治疗cd处理的原则性意见为:①治疗目的是控制发作,维持缓解.由于治疗时间长.应注意长期用药的不良反应.②确定cd的渗断.从国情出发应尽量排除“有因可查”的感染性肠炎、肠道淋巴瘤、白寒病、缺血性结肠炎等.与肠结核混淆不清时,应先按肠结核作诊断性治疗1~3个月,观察疗效;拟诊为cd者,可按c1)的原则处理.③掌握分级、分期、分段治疗的原则.分级治疗指确定疾病严重度,按轻、中、重不同程度采用不同的药物及治疗方法;分期治疗指活动期以控制症状为主要目标,缓解期则应继续控制发作,预防复发.应使用cdai确定病耕和评价疗效.分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法.肠道cd一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等.④参考病程和过去治疗情况选择药物、确定疗程及治疗方法,以尽快控制发作,防止复发.⑤注意疾病的并发症及患者全身情况,确定适当的治疗终点及内、外科治疗的界限,提高病人的生活质量.⑥除新的药物治疗外,还包括支持、对症、心理治疗,特别是营养治疗的综合应用.对具体病例则十分强调个体化的处理原则.cd的基本治疗是内科性的,外科手术主要用于致命性并发症的治疗,并应尽量推迟手术时间、缩小手术范围,术后也需药物维持治疗.注意难治性病例的治疗.难治性病例是指足量激素(激素抵抗)、5-asa制剂和抗生素治疗后症状仍无改善,或激素一旦减量或停药,疾病即复发(激素依赖)者.这类病人外科术后复发率高,且许多病人既往已接受过手术,再次手术有发生短肠综合征的危险,因此内科治疗有重要意义.具体方法如下:(1)aza和6-mp不但能诱导缓解,且能维持缓解.①诱导缓懈:aza或缸mp50mg/d,可增至最大剂量aza 2.5mg/(kg·d),6-mp 1.5kg/(kg·d).开始常需要联用激素.1-2个月后.激素运渐减量.治疗反应多出现于用药3-6个月内.用药期间需定期监测血象(第l个月每周1次,以后每月l次)和肝功能(每3个月1次).转氨酶异常时,可将药物碱量33%~50%,在密切监测肝功能(每月l次)下继续用药,出现严重黄疸时,需立即停药.②维持缓解:该类药物维持作用呈剂量依赖特点,一般需维持治疗量3-4年,而后略减量继续用药,但其最佳疗程仍未确定.(2)甲氨蝶呤(mtx)用于不能耐受aza或6-mp,或这2种药物无效者.诱导缓解:25mg,周,肌注,治疗反应多在3个月内出现,有效后改口服用药.井在数月内将该药逐渐减量.联用叶酸1mg/d,可减轻该药的副作用.维持缓解:mix在维持缓解中的作用仍存在争议.(3)环孢霉素诱导缓解:目前静脉用药仅推荐用于极严重的难治性病例中.用法:4mg/(kg·d),持续静滴,用药期间需监测血药浓度.维持缓解:口服用药对维持缓解和预防术后复发均无帮助.(4)fk506作用机制与环孢霉素相似,i]服吸收较环孢霉素佳,但其副反应较大.对克罗恩病的远期疗效有待进~步评价.注意持续性耐药病例的治疗.持续性耐药病例是指经正规5一asa、抗生素、皮质激索和免疫调节剂治疗后仍持续有慢性活动性症状者.可采取长期小剂量糖皮质激素治疗,维待缓解的最低有效剂量,隔日给药.但该治疗方法不能降低疾病的复发率.另外,全静脉营养(tpn)或经肠遭要素饮食也不失为一种有效的辅助治疗方法.(三)ibd的外科治疗1.溃疡性结肠炎的外科治疗uc虽然是一十内科疾病.但有很大一部分病人最终需要手术治疗,而且手术可以治愈,这点与crohn病明显不同.①绝对指征:大出血、穿孔、明确的或高度怀疑癌肿以及组织学检查发现重度异型增生或肿块性损害中出现轻中度异型增生.正规内科治疗失败和儿童生长发育迟缓,如能在儿童青春期之前进行手术治疗,可以避免对生长发育造成不良影响.②相对指征:重度uc伴中毒性巨结肠,静脉用药无效者;内科治疗症状顽固、体能下降、对类固酵激素耐药或依赖者;或uc合并坏疽性脓皮病、溶血性贫血等肠外并发症者;药物不能控制的溃结肠道外表现如硬化性胆管炎、强直性脊柱炎、结节性红斑、血栓性疾病、服病、药物治疗的并发症.全结肠直肠切除、肛管粘膜剿除和回肠造袋术/回肠肛管套人式吻合术伴回肠造口是目前直用较广的手术方式.由于该术式保留了肛门括约肌功能,病人韵生活质量明显提高,因此受到普遍欢迎.该手术禁忌证是:肛门失禁、crohn病和直肠肿瘤病人.造袋术的远期并发症包括回肠肛管吻合口狭窄、吻合口瘘、贮袋炎、局部恶变及贮袋无功能.吻台口狭窄的主要原因是回肠远端缺血或吻台口有张力,以及局部感染或吻合口瘘,其发生率在4%一16%.合并有肛周病变甚至感染或肛门失禁时造袋失败率较高,应尽量避免.贮袋炎的发生率在31%左右,其确切的发病机制尚不明确.贮袋炎的临床表现主要为腹部绞痛、腹泻大便次数增多、水样便、便血或合并有发热.治疗并不困难.多数病人可以用甲硝唑或环丙沙星控制症状,极少数病人需进行近端造口以缓解症状.2.cmhn病的外科治疗emlm病主要发生于斯堪地纳维亚、西北欧、北美和澳大利亚等地,亚洲本不属于高发区.但近年来其发病率有上升趋势.cmhn病是内科疾病,病因尚不十分明确,主要依赖药物治疗.但由于目前尚无有效药物控制其发作,因此复发率很高,并且可能出现多种并发症,包括肿瘤.这些并发症均需要进行外科冶疗,但外科治疗同样不能根除病因,而且由于反复肠切除,部分病人最终将因剩余小肠过少而出现短肠综合征,所以外科治疗仅限于药物治疗无效并有严重并发症的crohn病.(四)治疗进展以往lbd的治疗,一直局限于柳氮磺胺吡啶或全身及局部应用糖皮质激素.近年来,免疫抑制剂的广泛应用,使ibd疗效有了较大提高.最新进展不仅包括新台成的化合物和药物的新释放方式,还建立了一种垒新的治疗模式,印生物疗法,包括采用嵌合体性并已人体化的单克隆抗体、重组细胞因子、重组免疫粘附、寡肽性受体协同剂和拮抗剂以及反义寡核苷酸.这些制剂的迅速发展厦其在临床的特殊作用和广泛用途,极大地丰富了ibd的治疗,可以预见.细胞和基因技术在不久的将来会直接用于ibd的治疗.1.传统3大类药物改良传统3大类药物,即水杨酸类、皮质类固醇类和免疫抑制剂类的研究近年来取得很大进展,药品商提供了充分的选择余地.如5.氨基水杨酸(5.asa)的各种控释、缓释制剂,取代磺胺的各种载体制剂,加强了局部抗炎效果、减少了副作用.皮质类固醇的新型制剂,如丁地去炎松、倍氯米松等都大大提高疗效而减少副作用.局部治疗剂除栓剂、水剂外,还有泡沫剂和凝胶,不仅用于控制发作,还可维持治疗.免疫抑制剂在西方国家使用相当普遍,配合血药浓度监测使用十分安全.环孢霉素翔于uc多数可获症状缓解、推迟手术.类似于环孢紊作用的他克奠司(tacrolimus,又称fk.506)对儿童难治性ibd及成人广泛小肠病变病人治疗有效,且不良反应较小.另一免疫抑制剂麦考酚酯(商品名骁悉)可抑制淋巴细胞中肌苷单磷酸盐转化为鸟苷单磷酸,从而坪制具有细胞毒性的t细胞增殖及b细胞抗体的产生,500mg每天2次,或15mg/(kg·d)用于ibd病人,临床症状可获改善,药物吸收与耐受性均较好.2.生物治疗药物一新型免疫疗法由于细胞因子或炎性因子在ibd的发病中起关键作用,因此,通过对各种促炎细胞因子的阻断与抗炎因子的促进和补充,有可能达到缓解ibd炎症反应的目的.目前国内外正进行有关细胞因子(重组Ⅱ-lo、重组il-11等)、细胞因子抗体(tnf-a单抗、tnf-a抑制物和il-l抗体等)治疗ibd的基础和临床研究.并取得了初步的成果.(1)细胞因子抗体当抗原存在时,即可通过巨噬细胞(或其他抗原递呈因子)与cd4t细胞协同刺激.使t细胞激活,分泌卧2,从而参与自分泌及细胞克隆化.目前除抗cd4抗体及cd4t细胞亚群th1与th2的研究外,重组抗肿瘤坏死因子(tnf)单克隆抗体(infliximab或称remicade)在ibd治疗中取得了重大进展.单剂量(5mg/kg)可使难冶性克罗恩病缓解4个月.人体化的抗tnfa单克隆抗体gd p57l及其他tinf抑制剂,包括核因子+kb(nf-kb)反义寡核苷酸p65,亦已开始在克罗恩病人中研究试用.(2)抗炎症细胞因子il-10是典型的抗炎与免疫抑制性细胞因子,在肠道粘膜内环境稳定中发挥重要作用.动物实验表明,对il-10基因缺陷小鼠结肠炎有预防作用.对gcs难治性克罗恩病病人,用il-lo每天0.5—2sμg/kg,3周后病人症状及内镜随访所见改善,cdai下降,且耐受性良好.炎症性细胞因子1l-6与p130受体结合而发挥作用.il-6拮抗剂及il-6成员中的il- 11(外源性重组人il-11)正成为治疗ibd的药物.3.强化性营养支持疗法因病情加重而住院治疗的ibd病人中,发生蛋白质一能量营养不良(protein'energy malnulrifion,pem)者可高达85%,往往同时包括维生素、矿物质及微量元素等多种营养素缺乏.此时应给予完全性肠道休息疗法(total bowel rest therapy)和全胃肠外营养疗法(1total parenteral nutrition,tpn).tpn的适应证包括重症或病情恶化的ibd病人、内科治疗无效者、手术前必须先于纠正营养及代谢障碍者等.除tpn外,还可经口摄食完全性要素饮食疗法.强化性营养支持疗法不仅仅只是保证营养供应,更重要的是其对ibd的治疗作用.避免经口摄食可使腹泻、腹痛减轻,胃肠道与胰腺分泌明显降低,瘘管流出物以及肠道细菌数明显减少.并能减轻或去除食物因素对炎性粘膜的损伤和激惹作用,从而促进损伤粘膜的愈合与再生.4.微生态治疗肠道菌群是胃肠道炎症的主要刺激物,宿主中菌群通过特异性抗原和非特异性抗原刺激机体免疫反应.调节这些肠道菌群已表明可有益于ibd治疗.促生疗法(probiotie therapy)现已认为是2l世纪的一种治疗ibd的概念,即通过口服nissle株大肠杆菌来j页防克罗恩病和溃疡性结肠炎的复发.最近研究表明,某些乳酸杆菌株通过上调肠遭lga及抗炎细胞因子(il-6.il-10)的分泌而发挥保护性免疫调节作用,已用于慢性.[bd病人的治疗.直接改善肠遭微环境在1bd治疗中逐渐受到重视.有报道使用减毒肠蠕虫可将cd病人的粘膜细胞因子由th1型转换为th2型,可解释对肠蠕虫的免疫暴露减少是西方国家cd发病率高的原因之一.有证据表明,肠道定居菌群是ibd炎症过程中必需的辅因子.口服抗生素虽然可以调整肠道菌群,但在无并发症病人中的效果不佳,且缺乏特异性,存在机会苗过度生长以及抗生紊耐药等缺点.而微生态制剂不仅可以改变肠道菌群,参与同致炎性微生物的竞争性代澍,还能在免疫水平上影响粘膜防御和上皮功能,在ibd动物模型中已观察到初步疗效.5.神经免疫嗣节剂与ibd有关的促炎神经肽有p物质、血管活性肠肽(vip)、神经肽y等.而降钙素基因相关肽、生长抑素以及蛙皮素具有明显的抗炎作用.生长抑素及其类似物、p物质拮抗剂及利多卡因胶状灌肠剂可影响肠血管通透性和肠道分泌,直接作用于免疫活性细胞,改变细胞因子释放、澈活和促进肥大细胞脱颗粒反应,从而发挥治疗作用.6.粘附和游集可影响免疫细胞粘跗和游集的物质包括一大组化学趋向因子.其中具有最突出作用的是细胞间粘附分子(iccm-1).从理论上讲通过阻断化学趋向因子的作用有可能缓解免疫细胞的过度粘附和游集,从而减轻免疫反应.研究发现icam-1的反义寡核苷酸(isls-2302)对cd有明显的治疗作用.而人工合成的选择素可防止白细胞粘附,对动物结肠炎模型治疗有效.7.修复与重建主要是促使受伤的肠粘膜上皮得至4迅速和有效的修复与重建.这些物质包括三叶肽(trefoil)、肤生长因子、上皮生长因子、血管上皮生长因子、角蛋白细胞生长因子、重组人基因生长激素(rgh)以及转化生长因子a等.在动物实验中均表明对ibd有效.但尚待进行人体试验.8.阻断非特异性炎症与损伤介质的作用非特异性炎症与损伤介质主要包括花生四烯酸代谢物(如fcf2、白三烯b2曲以及血栓烷b2等)、自由基(反应性氧代谢和一氧化氮等)、血小板活化因子和多种蛋白酶.通过阻断非特异性炎症与损伤介质的作用有可能缓解ibd病情.据报道5-脂氧化酶抑制剂zileutien、mk+591血栓烷抑制剂ridagml、血小板括化因子抑制剂及口限肠溶鱼油制剂等可以缓解ibd.9.干细胞移植骨髓或周围血干细胞移植后的强化性骨髓移植或骨髓消融性化疗已用于多种自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎与多发性硬化症等).目前这一治疗已试用于ibd,有可能成为ibd重要治疗方法.10.基因治疗自从发现了能在炎症腑牯膜表达调节抗炎性细胞因子的病毒载体以后,ibd的基因治疗出现了新的曙光.动物实验显示将缺陷人隙病毒(ads)与il-l0/10il-4edna的重组体转染小鼠后,通过表达il-10、il-4可预防和改善小鼠肠道炎症,降低血清和肠粘膜硎.y的水平.另外,在转录水平上能阻断nnkb的抑制因子(ikb)突变体基因也能与病毒载体重组,通过基因转染的方法将这种重组体转导到肠粘膜并表选ikb,从而发挥其治疗作用.三、治疗策略(一)强调治疗的综合性和个体化,并按照一定的方案进行治疗.ibd的治疗历来强调综合性、个体化.并按照一定的方案进行治疗.早年有truelove分度治疗的方案及重症病人强化5 日治疗方案.近年有kombluth、sachar及hanauer等草拟的治疗指南作为美国胃肠病学会推荐的治疗方案.在确定病程、病型、病期、分度、部位以及有无并发症的基础上,采用规范治疗方案,得到国外广泛的认同.2000年在成都召开的全国炎症性肠病学术会上.学者们参照和借鉴国外经典方案的原则,结合国情推荐ibd处理方案.其中疾病的严熏度、活动性和部位尤为重要,即再三强调分级、分期、分部治疗的概念.在综合治疗中,我国过去对营养治疗重视不足.而在美国大约70%的病人从营养治疗中获益,因此今后应予特别重视.炎症性肠道疾病的外科治疗是一个十分复杂的问题,虽然crohn病和溃疡性结肠炎被归为同一类疾病,但二者在外科治疗原则和方法上截然不同.如果治疗原则应用不当,不但不能取得满意的疗效,而且可能导致不可挽回的后果,因此在进行外科治疗之前.应尽可能明确诊断,并了解病变的范围和程度,以便采取合理的治疗措施,但有时诊断的确立十分困难,甚至在手术数年后方得以明确,这就需要对病人进行积极的随访,根据病情的变化调整治疗方案.此外,内外科医师的共同会诊,有利于治疗方案的实施和手术时机、方式的选择.还应特别强调本病的维持治疗,一般主张以水杨酸类药物维持为主,部分病人可合用免疫抑制剂.维持时间至少应为1~2年,有的需要更长时间,甚至终生维持.由于本病反复发作有癌变的可能,因此,应予长期随访.综合的、分阶段治疗方案的实施.可以有效控制疾病发作的程度与频度,改善病人的生活质量.从综合、规范的治疗指南中为病人制订分级、合理的治疗方案,必要时使用各种新的免疫治疗或与传统药物的重新组合.包括tnf-a单抗等在内的新的联合治疗方案,亦有可能更有针对性地使用新的信号传导抑制剂及对易感基因进行修饰的基因治疗,以有救控制发作、维持缓解,提高ibd的疗效和病人的生活质量.由于目前对ibd的发病机制仍不十分清楚,因此需加强有关研究,并通过深入研究ibd的发病机制获取诊断和治疗的新知识、新技术,结合对动物模型与人体疾病的研究,为人类药物治疗提供精确的答案.(二)掌握国内外治疗ibd的最新进展.ibd的治疗近年来有较大进展.治疗的重点是针对发病机制的各个重要环节予以阻断.虽然感染因子、遗传易感性、免疫异常等方面可以作为阻断的目标,但研究最多的仍是对免疫反应异常的干预.有人提出针对导致炎症联级反应中1、2个关键的细胞因子予以治疗,可以有效阻断免疫反应性损伤,达到治疗的目的.在有关的治疗药物中,人们熟知的水杨酸类药物、皮质类激素和免疫抑制剂仍然是治疗的关键药物,西方国家层出不穷的各种新的有关制剂给人们提供了多种选择的机会,如5-asa各种口服的控释药物、缓释药物、皮质类固醇的局部治疗药物以及静脉使用的免疫抑制剂等相继问世,使本病的疗效和预后大大改观.此外,近年来发展起来的新型免疫疗法,主要针对巨噬细胞和t淋巴细胞分化、转录、表达中的关键步骤,在细胞的分子水平上进行干预,包括对磷脂、花生四烯酸代谢过程中某些关键步骤进行阻断,如磷酸二酯酶抑制、胞核因子(ni-kb)抑制及各种促炎细胞因子的阻断与抗炎因予的促进和补充,以达到消除炎症反应的目的.研究最多的是肿瘤坏死因子(’rnf),困其枉t细胞依赖的肠道炎症中起着重要促进作用,是细胞因子刚络中的关键因子.1993年开始了tnf-a单抗的临床试验,疗效达80%,而对照组疗效仅21%.目前该药已在欧美各国投放市场,成为cd病人的福音,主要用于常规治疗无效的顽固性cd、有痿管形成者及对皮质类固醇依赖者,可惜价格昂贵,影响其广泛使用.此外,尚有重组il-lo、Ⅱ-12与il-18拮抗剂、ifn-γ单抗、il-ira制剂的使用,疗效尚待观察.虽然该类药物对uc的疗效虽然远不如cd理想,但学者们寄希望于针对粘附分子家族成员和血栓素酶抑制剂与肝素的治疗,有可能对uc的治疗发挥巨大作用.最近,国外报道反应停与己酮可可碱可能具有nf-γb抑制剂类似作用,对细胞内信号传递有抑制作用,从而使t细胞促炎因子的作用降低,可达到抑制炎症反应的目的.噻唑烷二酮类糖尿病治疗药物如罗格列酮可能亦有类似作用.以上说明在阐明ird分子发病机制的基础上,针对不同层面的靶向药物,特别是生物制剂,可以使该病的治疗效果大为改观.
