(一)治疗
由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生,因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应,抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展.
一般认为,抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者有效,如已达4期,则难以产生疗效,因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用,因此必须予以早期治疗.如早期进行有效的治疗,可使肝纤维化完全逆转.
肝纤维化治疗需持续多长时间尚不明确.由于肝纤维化是一个慢性过程,治疗或许需持续几年的时间,这一过程可以是间断性的.目前研究表明肝纤维化经治疗5年内可以产生明显的肝纤维化逆转.
理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点:针对肝星状细胞(hepatic stellate cell,hsc),并有高度的特异性;对肝实质细胞及其他非实质细胞的毒性小;应能有效逆转进展性肝纤维化,而不是仅仅阻止新的胶原的沉积.
1.肝纤维化的治疗策略
(1)治疗原发病、去除病因:这是目前最有效的治疗肝纤维化的方法.有众多文献报道了去除病因后,各种原因肝病所致的肝纤维化得以逆转.在酒精性肝病患者,戒酒后肝纤维化可以获得显著改善.在伴有hbv或hcv感染的肝纤维化患者,经抗病毒治疗有效时,也可以观察到肝纤维化的显著改善.其他去除病因的措施包括去除血色病患者体内铁沉积,去除wilson’s病患者体内的铜沉积,杀灭血吸虫,停用导致肝脏损伤的药物等.
(2)减弱炎症与免疫反应:在用ifn-a治疗hcv的过程中,观察到即使患者对病毒抑制没有反应,也可以有中等强度的抗纤维化效应,提示ifn-a的抗炎作用可能具有一定的抗纤维化作用.大量的具有抗炎活性的药物在体内或体外的实验中均证实可以下调hsc的活化.类固醇激素在治疗某些类型的肝病患者中已经应用了几个世纪,尤其是在自身免疫性肝病的治疗上.新的调节炎症反应的药物,包括tnf-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂尚需要大规模的临床试验来证明其有效性.
(3)抑制肝星状细胞的活化:由于hsc在肝纤维化发生中的中心地位,减少静止hsc向活化肝星状细胞的转变是一个颇具吸引力的方向.一个可能的途径是减少氧应激,因氧应激可以激活hsc,尤其是在酒精性肝病、hcv感染和铁沉积病.抗氧化剂可以减少hcv感染患者hsc的活化,在实验性铁沉积中可以阻断肝纤维化的发生.抗氧化剂包括维生素e、水飞蓟宾、硫腺苷甲硫氨酸等.水飞蓟宾具有细胞保护和抑制kupffer细胞活性、减少肝脏损伤的作用.硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物,具有肝脏保护作用和抗氧化特性,可以缓解酒精、胆管阻塞及ccl4所致的肝硬化.
其他抑制hsc活化的药物有:ifn-r在hsc培养及肝纤维化动物模型中均可以下调hsc的激活;瘦素(leptin)在活化的hsc表面具有表达,它可影响脂质代谢及创伤愈合,并很早就已注意到缺乏leptin的动物较少发生肝脏损伤和纤维化,因此深入了解leptin在hsc中的作用可能产生新的治疗肝纤维化的策略.
(4)中和细胞反应:活化的hsc特征包括脂质丢失、获得收缩性、大量增殖及产生胶原等.这些特征主要是由细胞因子引起的,如血小板衍生生长因子 (pdgf)和内皮素(et).这些因子的拮抗剂、受体或细胞内信号分子都是药物作用的靶点.某些促增殖因子,如成纤维细胞生长因子(fgf),pdgf 和血管内皮生长因子(vegf)等都属于酪氨酸蛋白激酶受体家族.
抑制细胞因子介导的基质合成是治疗肝纤维化的主要措施.tgf-β1 是最主要的促纤维化因子,tgf-β1拮抗剂,包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂正在进行广泛的临床前实验.抑制tgf-β1的作用,不仅可以抑制基质合成,还可以加速基质的降解,其疗效已在亚硝胺及胆管阻塞所造成的肝纤维化模型中得到证实.不管是蛋白酶抑制剂还是血管紧张素转化酶抑制药,都具有减少tgf- β1活性的作用.另一个方法是应用可溶性的6-磷酸甘露糖(m6p)竞争性与膜表面m6p受体结合,以阻断或减少tgf-β1与m6p受体的结合.因为 tgf-β1可以结合并活化hsc膜表面的m6p受体,从而发挥促hsc作用.但由于tgf在抗肿瘤、调节免疫及抑制炎症反应等方面的作用,长期应用 tgf拮抗药时其安全性受到密切关注.
在动物模型中,利用肝脏生长因子(hepatic growth factor,hgf)作为肝脏保护药物治疗肝纤维化得到了令人鼓舞的结果.hgf可以促进肝细胞有丝分裂,调节肝星状细胞的增殖、胶原合成及tgf表达.直接应用hgf或其基因治疗在不同的动物模型中均可以阻止肝纤维化的进展,但其作用机制和细胞位点尚不清楚.
其他方法包括通过抑制胶原合成酶类如脯氨酸羟化酶,或者抑制胶原mrna的翻译等直接抑制胶原的合成.
(5)诱导肝星状细胞凋亡:通过诱导肝星状细胞凋亡来促进肝纤维化的恢复是治疗的另一个重要策略.在实验性肝纤维化模型中,肝星状细胞的凋亡可使肝纤维化逆转.相反,对凋亡的抵抗可以延长活化的肝星状细胞的生存,对肝纤维化的进展起重要作用.胶黏毒素(gliotoxin)可以刺激活化肝星状细胞的凋亡,从而减轻肝纤维化.已经证实组织金属蛋白酶抑制药(timp-1)与凋亡的抵抗之间存在明显的相关性.因此抑制timp的活性具有双重作用,既可以促进基质的降解,又可以诱导肝星状细胞的凋亡.
(6)增加基质的降解:治疗肝纤维化不仅要减少细胞外基质的沉积,还要使已沉积的基质降解,这有助于肝功能的恢复.tgf-β1拮抗药通过抑制timp的活性,增加间质胶原酶的活性而促进基质的降解.尿激酶纤溶酶原激活物作为基质降解链式反应的启动子,可以促进肝纤维化的恢复、肝细胞的再生和肝功能的复常.尽管此方法由于目前基因治疗的限制,尚不能进行临床应用,但其指明了肝纤维化治疗的方向.
2.肝纤维化的治疗 应采用综合治疗,如一般治疗、病因治疗和抗纤维化治疗等.
(1)一般治疗:肝纤维化患者往往症状、体征不明显,多数人只有劳累后的疲乏无力、食欲减退、进食后腹胀,有时有肝区隐痛.因此,应注意劳逸结合,适当减少活动,注意合理营养,戒酒,避免使用或尽可能少用一切对肝脏有害的药物.
(2)心理治疗:肝纤维化患者大部分均存在不同程度的心理障碍,包括忧虑病情、悲观厌世、恐惧,以为自己患有不治之症等,这些消极的心理,对肝纤维化的预后将产生不良影响.因此,必须给予相应的心理治疗,提高患者对肝纤维化的认识,告知患者肝纤维化是可以恢复的,使患者建立起战胜疾病的信心,对于改善疾病的预后有很大帮助.
(3)饮食治疗:肝纤维化患者的饮食应遵循以下原则:
①供给足够的蛋白质:一般每天应保证摄入100~120g蛋白质,应以优质的动植物蛋白为主.植物蛋白中以豆制品、香菇为好,动物蛋白则以鸡蛋、鱼类为好.
②适当限制脂肪:在肝纤维化的基础上,摄入脂肪过多易引起脂肪肝,以每天给予50g脂肪为宜.但对脂肪的限制不宜过度,以免影响脂溶性维生素的吸收.
③增加糖的供给:肝纤维化患者每天应供给300~400g糖,并可加用蜂蜜、果汁、藕粉、山药、芋头等.
④供给丰富的维生素:肝纤维化患者应多进食含维生素b1的食品,如麸皮、粗粮、瘦肉等.坚持长期服用维生素c、e,它们可以增加肝脏的解毒能力,抑制肝细胞膜的脂质过氧化.
(4)病因治疗:肝纤维化的进展取决于导致肝损伤的因素是否存在及肝脏病变是否继续活动.如果消除了致病因素、肝脏病变活动停止,则绝大部分肝纤维化会自发恢复.基于这一认识,对肝纤维化的病因学治疗,是一个不可忽视的重要环节.
对于慢性病毒性肝炎所致的肝纤维化,可给予干扰素、核苷类似物等进行抗病毒治疗;对血吸虫引起的肝纤维化应进行彻底的驱虫治疗;对因酗酒而引起的酒精性肝纤维化,应立即戒酒;药物引起的肝炎,停用引起肝脏损伤的药物;对于血色病、wilson病,应给予驱铁、铜治疗,促进有害毒物从体内排出;对胆道闭锁引起的肝纤维化,可行手术治疗,使胆道再通.
(5)抗纤维化治疗:
①马洛替酯:作用于肝细胞,促进rna合成,抑制肝脏的炎症反应,减少炎症细胞分泌促胶原合成的细胞因子,从而抑制胶原蛋白的合成,使血清总蛋白、白蛋白上升.每次0.2g,口服,3次/d,连用12 周.不良反应主要有皮疹、瘙痒、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口干、头痛,偶见红、白细胞减少,嗜酸性细胞增多,转氨酶升高.
② 干扰素:干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用,分为α、β、γ三型,目前认为α、γ具有明显的抗肝纤维化作用.干扰素α可以使慢性肝炎患者肝脏组织中的Ⅰ型胶原mrna及tgf-βmrna表达降低,使肝纤维化减轻.干扰素γ能抑制肝星状细胞的激活、增殖,降低Ⅲ型前胶原肽(p-Ⅲ-p)、Ⅳ型胶原及纤维连接蛋白的表达.用法为500万~1000万单位/次,每周3次,皮下或肌内注射,持续16周.不良反应常见有发热,大药量可致可逆性血细胞减少,以白细胞和血小板减少为主,红细胞减少较少.偶见过敏反应、肝肾功能障碍及注射部位疼痛、红肿等.
③秋水仙碱:秋水仙碱为传统的抗痛风药物,可以抑制微管蛋白聚合,干扰细胞的胶原分泌;刺激胶原酶的活性,增加胶原的降解;作用于巨噬细胞,抑制其细胞因子、生长因子的释放.用法为 2~4ml,静脉滴注,1次/d,20天为1疗程;或0.5mg,2次/d,长期口服,最长有达11年者.常见不良反应为恶心、呕吐、食欲降低、腹泻、便秘和腹胀.有时可出现肠麻痹和水样便.长期应用时对骨髓有抑制作用,出现白细胞、血小板减少和贫血.亦可出现神经系统损害,表现为外周神经炎、手指麻木、关节痛等.该药刺激性较大,注射时防止漏出血管外,万一漏出,应皮下注射美司坦(半胱氨酸甲酯,0.5g溶于10ml生理盐水中)以稀释之.
④硫酸锌制药:可以抑制脯氨酸羟化酶的活性,从而抑制胶原的合成.
⑤d青霉胺:d青霉胺是铜离子螯合药,可以抑制赖氨酰氧化酶的活性,从而抑制胶原的交联,促进胶原的降解.用法为0.1~0.3g,3次/d,6个月为1疗程.不良反应轻微,可长期服用,偶有皮疹、味觉障碍、白细胞和血小板减少、蛋白尿等.
(6)拉米夫定(贺普丁):是一种用于抑制乙型肝炎病毒复制的核苷类似物,目前主要用于抑制乙型肝炎病毒的复制.在使用过程中发现拉米夫定可以减轻肝脏炎症坏死反应,改善肝纤维化,延迟肝硬化进展.
(7)中药治疗:
①丹参:丹参能降低肝内Ⅰ、Ⅲ型胶原mrna的表达水平,抑制胶原的沉积.丹参不仅能预防实验性肝纤维化的发生,还能促使已经形成的胶原纤维降解.用法为丹参注射液,10~20ml,静脉滴注,25~30天为1疗程,一般连用3个疗程;或复方丹参滴丸,10粒,3次/d.此外,现有许多丹参口服制药,可参照使用.一般无明显的副作用,少数有口干、咽干、心悸、恶心、呕吐等.长期服用可以发生腹痛、食欲减退,宜停药观察.也可发生过敏反应,表现为皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹.有出血倾向者慎用.
②桃仁:桃仁能破血行瘀,其提取物苦杏仁甙能够增加肝脏血流量,提高胶原酶活性,促进肝脏内胶原的降解,主要用于血吸虫性肝纤维化的治疗.用法为苦杏仁甙注射液0.5~1.5g,加入500ml 5%葡萄糖液中静脉滴注,隔天一次,总疗程3个月;或桃仁8~15g煎汤,2~3次/d口服;或入丸、散.副作用主要来自于苦杏仁甙代谢产生的氢氰酸,可出现中枢神经系统和呼吸系统的抑制,甚至危及生命.
③冬虫夏草:主要功能是补虚损、益精气,与桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效.用法为虫草菌丝胶丸1.25g,3次/d,3~4周为1疗程;或金水宝(发酵虫草菌粉)0.99g,3次/d;或入丸、散.副作用较少,但大药量可引起中毒,表现为呼吸深慢,最后可因呼吸抑制而死亡.
④粉防己碱(汉防己甲素):主要作用于钙离子通道,影响钙离子的跨膜转运及其在细胞内的分布.用法为粉防己碱片,50mg,3次/d,总疗程18个月;或汉防己饮片,8~15g,每天水煎分次口服或入丸、散,疗程3~6个月.副作用:小药量有中枢兴奋作用,可致呼吸兴奋,反射亢进;中毒药量可导致惊厥、四肢麻痹,并可因呼吸系统抑制而死亡;对心脏有抑制作用,可使心率变慢,血压下降;消化系统常见恶心、呕吐,中毒药量时对肝脏有毒性作用;对肾脏小药量呈刺激作用,使尿量增加,中毒药量可以使肾小球坏死,甚至发生肾功能衰竭.
⑤当归:可以有效预防及治疗门脉高压症,显著抑制成纤维细胞增生,抑制胶原沉积,但不能使胶原降解.用法为每天8~15g,水煎,分次服.常规药量很少引起副作用,有服药后引起腹痛的报道,停药后可缓解,当归有兴奋子宫的作用,妇女月经过多者慎用,孕妇忌用.
⑥黄芪:黄芪可以减少胶原在肝脏内的沉积,可抑制肝细胞的变性坏死,促进肝细胞的再生,调节机体免疫力.用法为黄芪注射液,2~4ml,1次/d,静脉滴注;或内服,每天15~30g,分次服;或入丸、散.黄芪临床应用安全,偶有引起过敏反应的报道.
⑦甘草:主要成分是甘草及其代谢产物甘草次酸,可以抑制肝星状细胞增殖,下调Ⅰ、Ⅲ型胶原mrna的表达,减少胶原沉积.广泛应用于各种肝病,有改善症状、降低转氨酶之功效.用法为复方甘草甜素注射液(商品名:美能,日本生产),40~60ml,加入液体中静脉滴注,1次/d;或甘草酸二铵注射液(商品名:甘利欣,国产),150mg加入10%葡萄糖注射液中缓慢静脉滴注,1次/d.最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多症,也可见过敏反应.对本药有过敏史及低钾血症患者禁用.
⑧苦参:主要成分是苦参碱、氧化苦参碱.具有抗病毒、调节免疫功能,对kupffer细胞分泌ill、il-6及tnf-a有明显抑制作用.
⑨中药复方制药复方861:复方861是王宝恩教授拟定的活血化瘀中药,在动物实验及临床实验中均可以抑制胶原的合成,提高间质胶原酶的活性,促进胶原的降解,治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化的效果良好.
强肝胶囊:由丹参、黄芪、当归、白芍、郁金、党参等16味中药组成,具有保护肝细胞、促进肝细胞再生、恢复肝功能的作用.
大黄蔗虫丸:由熟大黄、土鳖、桃仁、水蛭、苦杏仁、黄芩、白芍等组成,以活血化瘀为主要功能,可以改善微循环,增强吞噬细胞功能,促进炎症消退.用法与用量:6g,2次/d口服.
复方鳖甲软肝片:由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成,有软坚散结、化瘀解毒、益气养阴之功效,实验研究证明其能抑制肝星状细胞的活化与增殖,阻断其合成胶原蛋白及其他基质蛋白,增强胶原酶的活性.用法与用量:4片,3次/d口服.
上述为临床上常用的中药制药,此外,尚有其他许多中药品种和制药,可以在日常诊疗中予以选用,在此不一一详述.
(8)基因治疗:有作者报道,用反义寡核苷酸(aso)dna,以乏涎黏蛋白多聚氨酸为载体,导向作用于3t3asgr细胞,可以抑制Ⅰ型前胶原mrna的表达,但基因治疗距离临床应用尚远.
(二)预后
早期肝纤维化是可逆的,而肝硬化则基本为不可逆,因此,早期肝纤维化的防治研究具有特别重要的意义.目前的研究证实,在肝纤维化形成过程中hsc的激活和增生在肝纤维化的发生过程中起主要作用.其中hsc表型的激活是肝纤维化形成过程的关键,激活的hsc是肝纤维化时ecm成分的主要来源,同时在调节 ecm的降解中起关键作用.来源于肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞及血小板的tgf-β、pdgf、hgf、paf等致纤维化介质,通过诱导hsc的激活和增殖,在肝纤维化形成中起促进作用,其中tgf-β、pdgf的作用特别受关注.以hsc为靶向的肝纤维化防治研究虽然已取得了很多进展,但目前大多数药物的研究仍处于动物实验阶段,如何应用于临床,将基础研究与临床应用相结合,研制出疗效确定、安全性高、副作用小、服用简便的抗肝纤维化药物是我们目前工作的重点.
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