诊断思路1.在临床上对有出血现象的患者诊断原则和步骤(1)确定是局部因素引起的出血还是全身因索引起的出血.(2)在引起出血的血管壁、血小板和凝血因子三大主要因素中确定是何种类型的出血.(3)查明发生出血的原因(原发病).2.患者出现以下五点临床症状之一需要考虑有出血性疾病存在(1)容易出现皮肤瘀伤并局部有硬结或自发性的深部组织/关节腔出血.(2)频繁地鼻出血,每次时间大于15分钟.(3)妇女月经期出血过多,月经期过长大于7天.(4)手术、分娩或受伤后出血不止,出血时间延长.(5)牙科操作后黏膜表面长时间渗血大于24小时.在对出血性患者的诊断中,最终目的是明确引起出血性疾病的原因.只有明确出血的原因,患者才有可能得到合理和有效治疗,在某些情况下,去除病因本身就是对出血性疾病有效治疗的方式之一.同时还具有防治疾病复发的意义.出血性疾病的诊断离不开详细询问病史,全面体格检查.以及包括血常规、外周血涂片和包括活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原测定在内的血液学初筛检查.在得到这些筛查结果后再进一步采用特殊的实验室检验来确定最后的诊断.二、询问病史对诊断的意义1.出血方式皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、齿出血,常见于血管和(或)血小板量和质的异常;在排除妇科疾病(如于宫肌瘤、功能性子宫出血等)后,血小板减少是引起妇女月经过多的最主要原因;消化道持续性出血如能除外局部因素(溃疡病、慢性胃炎、胃黏膜脱垂、胃癌等)和肝硬化失代偿所致的胃底食管静脉曲张.常提示为遗传性毛细血管扩张症;拔牙后出血不止、轻微外伤后的持续性出血或关节腔和深部脏器自发性出血,常提示为血友病等凝血因子障碍性疾病.2.发病年龄一般说来幼年发病多为遗传性出血性疾病,获得性疾病发病时年龄较大,但急性原筮性血小板减少性紫癜在儿童时亦可发病,血友病患者偶有在成年后发病.3.出血家族史详细询问家族史,了解家族中有无同样出血倾向患者,有家族史的患者常提示为遗传性出血性疾病.应详细询问遗传方式,父母、兄弟、姐妹及子女每一代亲属中都可出现,男女均可累积,提示为常染色体显性遗传,如血管性假血友病、遗传性毛细血管扩张症、巨大血小板综合征和存储池病等.血友病丙常呈不全显性遗传.若父母正常.疾病隔代出现.男女均可发病,为常染色体隐性遗传,父母大多为近亲结婚,属于这种方式遗传的疾病有血小板无力症、血小板释放反应缺陷,遗传性纤维蛋白原、凝血酶原以及凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ缺乏症.若为女性传递,男性发病,兄弟、外祖父及外甥中有同样发病者,为性染色体隐性遗传,如血友病甲、血友病乙.4.服药史砷、铋、金盐、氯霉素、磺胺类、异烟肼、对氨水杨酸等药物可直接损害血管壁或通过免疫机制使血管壁通透性增加,引起药物性血管性紫癜;奎宁、奎尼丁、氯噻嗪、利福平等药物通过抗体形成引起免疫性血小板减少;阿司匹林、双嘧达奠(潘生丁)等药物可影响血小板功能;抗癌药、氯霉素、保泰松、乙醇、甲磺丁脲等药物可抑制骨髓造血,或选择性抑制巨核细胞生成;门冬酰胺酶、肝素、香豆素等药物则是通过抑制凝血途径,尿激酶、链激酶则是通过使纤溶酶原转变为纤溶酶,引起纤维蛋白溶解,从而溶解血栓.上述药物在临床上都会引起患者出血倾向.药物的作用机制非常复杂,许多药物是通过多种机制引起出血的.5.既往史病史采集中注意询问有无射线和化学毒物接触史,排除上述因素引起的骨髓造血细胞急性抑制造成临床上出现出血倾向;既往有慢性肝炎、肝硬化史或有胆道阻塞史,提示为凝血因子缺乏;既往有再生障碍性贫血、脾肿大、系统性红斑狼疮等,提示为继发性血小板减少.后者还可能与血中有抗凝物质等有关;既往有真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、早期慢性粒细胞性白血病等骨髓增生性疾病,其出血倾向可能与血小板增多有关.在休克、严重感染、刨伤、妊娠或恶性肿瘤的病程中出现多部位的出血,应考虑排除弥散性血管内溶血;儿童发病前1~3周有上呼吸道感染史,近期有皮肤黏膜出血,提示为急性原发性血小板减少性紫癜.三、体征对诊断的意义1.瘀点、瘀斑注意观察出血的部位、形式厦程度.以皮肤或黏膜瘀点为主或小片瘀斑与瘀点同时存在.瘀点不高出皮肤表面,同时可伴有鼻腔、牙龈出血,以血小板因素或毛细血管壁因素引起出血的可能性最大(口腔黏膜血癌、眼底出血,提示为重度血小板减少,血小板计数常小于20×10^9/l);下肢皮肤反复出现瘀点、瘀斑,对称分布,分批出现,瘀点大小不等,呈紫红色,可融合成片状或略高出皮肤表面,见于过敏性紫癜及血管炎病变引起的出血;紫癜有充实感,略高出皮肤表面,中央有灰白色小点常为肿瘤皮肤裎润引起的出血;肢端出血性应考虑冷球蛋白血症引起的血管炎;毛囊周围或骨膜下出血应考虑维生素c缺乏;手掌、甲床、耳部、口腔及鼻黏膜毛细血管扩张、扭曲,病变呈斑点(片)状、小结节状或血管瘤状,可高出皮肤表面,加压后消失,提示为遗传性毛细血管扩张症;肌肉血肿、负重的关节腔内出血,伴关节肿胀、畸形及功能障碍,提示为血友病等凝血因子缺乏性出血;自发性广泛出血或伤口及注射部位渗血,呈大片瘀斑,见于弥散性血管内凝血;软腭、腋下散在针尖大小出血点,可呈条索状或抓痕样,是流行性出血热的出血特点.2.浅表淋巴结浅表淋巴结肿大,质地中等或偏硬,无压痛,见于淋巴瘤厦急性白血病、慢性白血病、恶性组织细胞病、结缔组织病.3.胸骨压痛胸部胸骨中、下段压痛见于急、慢性白血病.4.腹部相关体征腹壁静脉曲张、腹水征、脾肿大、蜘蛛痣提示患者可能存在肝硬化,其出血与肝功能受损、凝血因子合成障碍有关;肝、脾肿大,见于恶性淋巴瘤、急性白血病、慢性自血病及恶性组织细胞病、骨髓纤维化、系统性红斑狼疮,若合并继发性脾功能亢进,则加重出血倾向;不明原因的脾肿大伴出血倾向,要考虑为原发性脾功能亢进症.四、常规的实验室检查对诊断的意义在反复出血病史和(或)家族史的患者中,对出血倾向疾病的诊断,实验室检查有着不可或缺的意义.一般情况下为节省检测时间,全血细胞计数和不是很昂贵的出凝血筛选实验(aptt、pt、tt、纤维蛋白原)可同时进行.(一)血液学检测1.全血细胞分析(1)血小板计数:低子100×10^9/l称为血小板减少,可见于血小板生成障碍、血小板破坏消耗过多或血小板分布异常等.(2)血小板平均容积(mean platelet volume,mpv):代表单个血小板的平均容积.增加见于:①血小板破坏增加而骨髓代偿功能良好者;②造血抑制解除后造血功能恢复期.降低见于:①血小板生成减少;②白血病患者;③随血小板计数持续下降,提示骨髓衰竭.(3)血小板分布宽度(platelet distribut10n width,pdw):反映血小板容积大小的离散度,用变易系数(cv%)表示.pdw减少表明血小板均一性高.pdw增高表明血小板大小悬殊,常见于急性非淋巴细胞自血病、营养性贫血、慢性粒细胞性白血病、脾切除、巨大血小板综合征和血栓性疾病等.2.外周血细胞形态观察正常血小板胞体为圆形,椭圆形或不规则形,胞质淡蓝色或淡红色,中央含细小的嗜天青颗粒,直径2~3μm.(1)大小变化:血小板明显大小不均,巨大的血小板直径可达20~50μm,主要见于特发性血小板减少性紫癜、粒细胞白血病和反应性骨髓增生性疾病.(2)形态变化:正常人群中也可以见到少量不规则或畸形血小板,异常血小板比例超过10%才有临床意义.蓝色的巨大的幼稚型血小板增多见于特发性或反应性血小板疾病.(3)血小板分布情况:功能正常的血小板在外周血涂片上常可聚集成团或成簇.再生障碍性贫血时,血小板明显减少,血小板无力症时则不出现成堆的血小板.应注意外周血分类中有无幼稚细胞.血小板计数下降同时出现幼稚细胞常提示白血病、mds、骨髓纤维化等疾病.3 abo血型检测o型血健康人群vwf的分泌较其他三种血型为低,相对而言有较高的出血倾向,故在诊断血管性血友病(von willebrand disease)时需要考虑abo血型系统对血浆vwf水平的影响.(二)凝血实验和凝血因子检测1.活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin test,aptt)在受检血浆中加入aptt试剂(接触因子激活剂和部分磷脂)和ca2+后,观察血浆凝固所需要的时间.它是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验,正常值为31~43秒.必须指出本试验需设正常对照值,测定值与正常对照值比较,延长超过10秒以上为异常.aptt延长见于因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、pk(激肽释放酶原)、hmwk(高分子质量激肽原)和纤维蛋白原缺乏,尤其用于fⅧ、Ⅸ、Ⅺ缺乏以及它们的抗凝物质(anticoagulants)增多;此外,aptt是监测普通肝素和诊断狼疮抗凝物质(lupus anticoagulants,la)的常用试验.aptt缩短见于血栓性疾病(thrombotic disease)和血栓前状态(prethrombotic state,pts),但灵敏度和特异度差.2凝血时间(cloting time,ct)静脉血放入试管(玻璃试管、塑料试管)中,观察自采血开始至血液凝固所需的时间.本试验是反映由因子Ⅻ被负电荷表面(玻璃)激活到纤维蛋白形成,即反映内源凝血系统的凝血过程.玻璃试管法为4~12分钟;硅管法为1.5~32分钟;塑料管法为10~19分钟.ct延长见于:①因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ明显减少.即依次分别为血友病a、b和因子Ⅺ缺乏症}②凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅹ等重度减步,如严重的肝损伤等;③纤维蛋白原严重减少,如纤维蛋白减少症、dic等;④应用肝素、口服抗凝药时;⑤纤溶亢进使纤维蛋白原降解增加时;⑥循环抗凝物质增加,如肝素和类物质增多等;⑦dic,尤其在失代偿期或显性dic时ct延长.ct缩短见于高凝状态,但敏感度差.3.血浆凝血酶原时间(prothrombin time,pt)在被检血浆中加人ca2+和组织因子(tf或组织凝血活酶,tissue thromboplastin),观测血浆的凝固时间.它是外源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验.正常值为(12±1)秒.本试验亦需设正常对照值.测定值超过正常对照值3秒以上为异常.国际正常化比值(internat10nal normalized rat10,inr)一般为1.0士0.1.isi(internat10nal sensitivity index)为国际灵敏度指数,isi越小,组织凝血活酶的灵敏度越高.因此做pt检测时必须用标有isi值的组织凝血活酶(tissue thrombo-plastin).pt延长见于:①先天性凝血因子i(纤维蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏;②获得性凝血因子缺乏,如严重肝病、维生素k缺乏、纤溶亢进(hyperfibrinolysis)、dic、使用抗凝药物(如口服抗凝剂)和异常抗凝血物质等.pt缩短见于血液高凝状态(hypercoagulable state,hcs),如dic早期、心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成(deep venousthrombosis,dvt)、多发性骨髓瘤等,但敏感性和特异性差.pt及inr是监测口服抗凝剂的首选指标,who推荐用inr,国人的inr以2.0~2.5为宜,一般不要>3.0.也不要4.凝血酶时间(thrombin time,tt)在受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液,测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间.正常值为16~18秒,本实验需设正常对照值.受检tt值延长超过正常对照值3秒以上为延长.tt延长见于:①低(无)纤维蛋白原血症[hypo(a)fi-brinogenemia]和异常纤维蛋白原血症(dysfibrmogenemia);②血中纤维蛋白(原)降解产物(fdp)增高;③血中有肝素或类肝素物质存在(如肝素治疗中、sle和肝脏疾病等).tt缩短无临床意义.5.血浆纤维蛋白原(fibrinogen,fg)测定在受检血浆中加入一定量凝血酶,后者使血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白,通过比浊原理计算fg的含量.正常值为2~4g/l.纤维蛋白原增高见于糖尿病,急性心肌梗死(ami)、急性传染病、风湿病、急性肾小球肾炎、肾病综合征、灼伤、多发性骨髓瘤、休克、大手术后、妊娠高血压综合征、急性感染、恶性肿瘤等,以及血栓前状态、部分老年人等.纤维蛋白原减低见于dic、原发性纤溶症、重症肝炎和肝硬化等(三)骨髓检测骨髓检测主要用于因血小板数量原因引起的出血性疾病的临床鉴别.必须牢记凝血因子缺乏出血性疾病是骨髓穿刺检测的临床禁忌证.血小板减少性紫癜患者常表现为外周血血小板减步,但骨髓中巨核细胞增多同时伴有成熟障碍;再生痒碍性贫血患者表现为骨髓增生低下,巨核细胞减少甚至消失;骨髓中粒系原始幼稚细胞增多伴巨核细胞减少是白血病或骨髓增生异常综合征的表现.