虽然肺栓塞的血栓,部分甚至全部可自行溶解、消失,但经治疗的急性肺栓塞患者比不治疗者病死率低5~6倍,因此,一旦确定诊断,即应积极进行治疗,不幸的是能得到正确治疗的患者仅30%.肺栓塞的治疗目的是使患者渡过危急期,缓解栓塞引起的心肺功能紊乱和防止再发; 尽可能地恢复和维持足够的循环血量和组织供氧.
对大块肺栓塞或急性肺心病患者的治疗包括及时吸氧、缓解肺血管痉挛、抗休克、抗心律失常、溶栓、抗凝及外科手术等治疗.对慢性栓塞性肺动脉高压和慢性肺心病患者,治疗主要包括阻断栓子来源,防止再栓塞,行肺动脉血栓内膜切除术,降低肺动脉压和改善心功能等方面.
1.急性肺栓塞的治疗
(1)急救措施:肺栓塞发病后头二天最危险,患者应收入icu病房,连续监测血压、心率、呼吸、心电图、中心静脉压和血气等.
①一般处理:使患者安静、保暖、吸氧;为镇静、止痛,必要时可给予吗啡、哌替啶、可待因;为预防肺内感染和治疗静脉炎应用抗生素.
②缓解迷走神经张力过高引起的肺血管痉挛和冠状动脉痉挛,静脉注射阿托品0.5~1.0mg,如不缓解可每1~4小时重复1次,也可给罂粟碱30mg皮下、肌内或静脉注射,1次//h,该药也有镇静和减少血小板聚集的作用.
③抗休克:合并休克者给予多巴胺5~10μg/(kg?min)、多巴酚丁胺3.5~10μg/(kg?min)或去甲肾上腺素 0.2~2.0μg(kg?min),迅速纠正引起低血压的心律失常,如心房扑动、心房颤动等.维持平均动脉血压>80mmhg,心脏指数>2.5 l/(min?m2)及尿量>50ml/h.同时积极进行溶栓、抗凝治疗,争取病情迅速缓解.需指出,急性肺栓塞80%死亡者死于发病后2h以内,因此,治疗抢救须抓紧进行.
④改善呼吸:如并有支气管痉挛可应用氨茶碱、二羟丙茶碱(喘定)等支气管扩张剂和黏液溶解剂.也可用酚妥拉明10~20mg溶于5%~10%葡萄糖 100~200ml内静脉滴注,既可解除支气管痉挛,又可扩张肺血管.呼吸衰竭严重低氧血症患者可短时应用机械通气治疗.
(2)溶栓治疗:30年前急性肺栓塞溶栓疗法被介绍到医学界时是作为一项复杂的、英勇的、孤注一掷的最后治疗手段,需要巨大的人力、物力及财力支持.尽管在1977年和1978年美国食品药物管理局已先后批准链激酶和尿激酶用于肺栓塞的治疗,但直到20世纪80年代中期实际上是很少使用的.急性心肌梗死溶栓治疗的成功使肺栓塞溶栓疗法进行再检查,并随后的一系列临床试验已使肺栓塞当代的溶栓疗法变得比较安全、迅速、简便和更为有效.
在美国,目前估计尚不足10%的肺栓塞患者用了溶栓治疗,该疗法的不够普及可能是肺栓塞病死率长期不降的重要原因之一.我国在20世纪90年代逐渐开展了急性肺栓塞溶栓治疗,特别是经过1997~1999年“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓复欣抗凝多中心临床试验”研究后,溶栓方法已趋向规范化.
溶栓疗法是药物直接或间接将血浆蛋白纤溶酶原转变为纤溶酶,迅速裂解纤维蛋白,溶解血块;同时通过清除和灭活凝血因子Ⅱ、v和Ⅷ,干扰血液凝血作用,增强纤维蛋白和纤维蛋白原的降解,抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转变及干扰纤维蛋白的聚合,发挥抗凝效应.常用的溶栓药有:
①链激酶(streptokinase, sk):是从丙组β-溶血性链球菌分离纯化的细菌蛋白,与纤溶酶结合形成激活型复合物,使其他纤溶酶原转变成纤溶酶.链激酶具有抗原性,至少6个月内不能再应用,作为循环抗体可灭活药物和引起严重的过敏反应.
②尿激酶(urokinase, vk):是从人尿或培养的人胚肾细胞分离所得,无抗原性,直接将纤溶酶原转变成纤溶酶发挥溶栓作用.
③阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激活剂,rt-pa):是新型溶栓剂,用各种细胞系重组dna技术生产,阿替普酶(rt-pa)亦无抗原性,直接将纤溶酶原转变成纤溶酶,对纤维蛋白比sk或uk更具有特异性(较少激活全身纤溶酶原).
美国食品药物管理局批准的肺栓塞溶栓治疗方案是:a.链激酶负荷量25万u/30min,继10万u/h,持续24h滴注;b.尿激酶负荷量 2000u/lb(磅)/10min (1磅=0.4536kg),继2000u/(1b?h),持续滴注12~24h;c. 阿替普酶(rt-pa) 100mg/2h,持续外周静脉滴注.1992年goldhaber等比较了尿激酶负荷剂量100万u/l0min,继300万u/2h静脉滴注方案与阿替普酶(rt-pa) 100mg/2h静脉滴注方案,结果对急性肺栓塞的疗效与安全性方面两方案相似.
国内“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓复欣抗凝多中心临床试验”规定的溶栓方案是尿激酶2万u/(kg?2h),外周静脉滴注.某院溶栓方案尿激酶与上相同,阿替普酶(rt-pa)以体重多少为50~100mg/2h,外周静脉滴注.
溶栓疗法的优点是:①比单用肝素血块溶解得快;②可迅速恢复肺血流和右心功能,减少并发休克大块肺栓塞的病死率;③减少血压和右心功能正常肺栓塞患者的病死率和复发率;④加快小的外周血栓的溶解,改善运动血流动力学反应.
急性肺栓塞溶栓治疗的适应证是:
①大块肺栓塞(超过两个肺叶血管.
②不管肺栓塞的解剖学血管大小伴有血流动力学改变者.
③并发休克和体动脉低灌注[即低血压、乳酸酸中毒和(或)心排血量下降]者.
④原有心肺疾病的次大块肺栓塞引起循环衰竭者;⑤有症状的肺栓塞.
肺栓塞溶栓治疗的禁忌证:绝对禁忌证有:
①近期活动性胃肠道大出血.
②两个月内的脑血管意外、颅内或脊柱创伤或外科手术.
③活动性颅内病变(动脉瘤、血管畸形、肿瘤).
相对禁忌证有:
①未控制的高血压(收缩压≥180mmhg,舒张压≥110mmhg).
②出血性糖尿病,包括合并严重肾病和肝病者.
③近期(10天内)外科大手术、不能被挤压止血血管的穿刺、器官活检或分娩.
④近期大小创伤、包括心肺复苏.
⑤感染性心内膜炎.
⑥妊娠.
⑦出血性视网膜病.
⑧心包炎;⑨动脉瘤.
⑩左房血栓.
⑩潜在的出血性疾病.
肺栓塞溶栓治疗的具体实施:
①溶栓前必须确定诊断,可用无创方法,如放射性核素肺灌注(或加通气)扫描及增强ct,必要时做肺动脉造影检查明确诊断.有时患者病情不允许搬动去做进一步检查或医院无必要的设备去确诊,此时主要依靠临床做出评估,最重要的是询问提示肺栓塞的症状,观察颈静脉,做下肢深静脉检查,结合心电图、x线胸片及动脉血气等改变,认真全面做床旁超声心动图检查(经胸和食管)去发现肺栓塞的直接与间接征象,并为排除需鉴别的疾病做出判断.
②急性肺栓塞最适宜的溶栓时间窗与急性心肌梗死不同,肺栓塞溶栓的主要目的是溶解血栓,而不完全是保护肺组织,因肺组织有双重血运供给,并又可直接从肺泡摄氧,故肺组织缺氧坏死一般多不发生,即使发生也相对较轻.因此,只要血栓尚未机化均有血栓溶解的机会.应该说,发病后或复发后愈早溶栓效果愈好,最初溶栓时间限在5天以内,后来发现第6~14天溶栓也有一定疗效,故现已将肺栓塞的溶栓时间窗延长至14天.
③审慎考虑溶栓治疗的适应证与禁忌证,特别要仔细采集神经系统疾病史,如有无发作性右或左手无力,说话困难,头痛,视觉改变等和相关治疗史及其他禁忌证.
④溶栓前检验血型和备血,输血时要滤出库存血血块.
⑤溶栓前用一套管针做静脉穿刺,保留此静脉通道至溶栓结束后第2天,此间避免做静脉、动脉穿刺和有创检查.
⑥选择任一溶栓药均可,国内应用较多的是尿激酶.阿替普酶(rt-pa)的作用似略好于其他两种,但价格较贵.药物剂量通常按体重调节.一般经外周静脉给药,verstraete等比较了34例肺栓塞患者阿替普酶(rt-pa)周围静脉与肺动脉内给药的结果,未发现肺动脉内给药比周围静脉给药更优越,两个用药途径的溶栓速度,出血及周身溶栓状态均相似.但在一些特殊情况,如有相对禁忌证或潜在出血的患者肺动脉内给药剂量较小可达到与周身大剂量给药相同的效果,出血的危险性也相对较小,但需做心导管检查,增加穿刺部位的出血.
⑦溶栓过程尽量减少患者搬动.
⑧与心肌梗死不同,肺栓塞溶栓过程不用肝素,溶栓药剂量固定,故不需监测部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aptt)、纤维蛋白原水平或其他凝血指标.溶栓完成后应测aptt,如小于对照值2.0倍(或<80秒)开始应用肝素(不用负荷剂量),aptt维持在对照值的1.5~2.0倍,如大于2.0倍则每2~4小时测1次aptt,直至治疗范围再开始使用肝素.如不能及时测定aptt,可于溶栓结束后即刻给予肝素,再根据aptt调整剂量.
溶栓疗法的疗效文献报道不一,“急性肺栓塞尿激酶溶栓,栓复欣抗凝多中心临床试验”有肺灌注扫描和(或)肺动脉造影复查结果的101例患者应用了国产尿激酶,溶栓疗效为86.1%.
溶栓疗法最重要的并发症是出血,各家统计不一,平均为5%~7%,致死性出血约为l%.3种溶栓药大出血的发生率相似,阿替普酶(rt-pa)、 uk和sk分别为13.7%,10.2%和8.8%.最严重的是颅内出血为1.2%,约半数死亡,舒张压升高是颅内出血另一个危险因素.腹膜后出血症状不多,比较隐匿,多表现为原因不明的休克,应注意观察.另外较重要的出血是肺动脉造影股静脉穿刺部位,多形成血肿.“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓复欣抗凝多中心临床试验"101例患者应用尿激酶溶栓无1例发生大出血,5例穿刺部位出血.一般小量出血者可不予处理,严重出血时即刻停药,输冷沉淀和(或)新鲜冷冻血浆及对氨基苄胺或氨基己酸等.颅内出血请神经外科医师紧急会诊.溶栓药其他副作用还可能有发热、过敏反应、低血压、恶心、呕吐、肌痛、头痛等.过敏反应多见于用链激酶患者.
当代肺栓塞溶栓疗法已有很大进步,安全、有效,治疗方案趋向简便和规范化,不一定都必须做肺动脉造影确诊,治疗时间窗延长至14天,剂量固定或按体重给药,外周静脉2h滴注,不做血凝指标监测,可在普通病房实施.因此,溶栓疗法应积极推广、普及.
(3)抗凝治疗:肺栓塞抗凝治疗是有效的,重要的.根据1组516例肺栓塞患者的统计,抗凝治疗组的生存率为92%,复发率为16%,而非抗凝治疗组分别为42%和55%,差别非常显著.抗凝治疗1~4周,肺动脉血块完全溶解者为25%,4个月后为50%.常用的抗凝药物有肝素和华法林.
肝素:标准的普通肝素是一高硫酸酯黏多糖,由猪肠黏膜或牛肝部分纯化所得,其分子量从3~30kda,平均15kda.低分子量肝素(lmwhs) 是普通肝素的断片,比普通肝素与血浆蛋白和内皮细胞结合的较少.因此,低分子量肝素有较大的生物利用度,较好的可预测的剂量反应和较长的半衰期.肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ(atⅢ)起作用,后者是一酶,抑制凝血酶(因子Ⅱa),x a,Ⅸa,Ⅺa和Ⅻa,继而促使atⅢ构形变化,提高其活性约100倍到1000倍.预防附加血栓的形成,使内源纤维蛋白溶解机制溶解已形成的血块,但肝素不能直接溶解已存在的血栓.
35例肺栓塞患者随机比较了肝素和安慰剂的效果,结果16例肝素治疗的患者中无1例复发,而19例应用安慰剂的患者中10例复发肺栓塞,其中5例死亡,表明肺栓塞肝素治疗是有效的.不过肝素的作用是有限的,因为结合凝血酶的血块可不受肝素-抗凝血酶Ⅲ的抑制,因此由于普通肝素与血浆蛋白结合可能出现肝素抵抗.肝素是治疗急性肺栓塞的基础,治疗前应考虑出血的危险因素,如既往应用抗凝剂的出血史,血小板减少症,维生素k缺乏,年迈,基础疾病及合并用药等.最常忽视的检查是大便潜血阳性的直肠检查.文献报道,raschke给药方案可达快速、有效和安全肝素化,应用肝素开始几天为达到充分的抗凝作用,肝素滴注常需达1500~2000u/h.表3为根据体重“raschke”肝素计算表.某院常用的肝素给药方法是静脉滴注,负荷量为2000~3000u /h,继之700~1000u/h或15~20u/(kg?h)维持.有报道肺栓塞患者肝素半寿期缩短,约为正常人的50%,治疗剂量宜适当增加.
用普通肝素治疗需要监测,激活的部分凝血活酶时间(aptt)至少要大于对照值的1.5倍(通常是1.5~2.0倍),在有效抗凝范围内给予最小肝素治疗剂量.血浆肝素水平大约在0.2~0.5 u/ml之间.测定血浆肝素水平在两种情况特别有用:①监测由于狼疮抗凝血或抗心脂质抗体基线aptt增加的患者;②监测深静脉血栓形成和肺栓塞每天需要大剂量肝素的患者.
用药期限以急性过程平息,临床情况好转,血栓明显溶解为止,通常7~10天.肝素治疗过程少数患者可发生血小板减少,因此,每3~4天需复查血小板计数1次,血小板计数在(70~100)×109/l时肝素仍可应用,小于50×109/l时应停止用药.
肝素最重要的副作用是出血,出血的危险性除基础血小板计数外,与年龄、基础疾病、肝功能不全及并用药物等也有关.多数中等量出血中止肝素治疗已足够,因肝素半寿期仅60~90min,aptt通常在6h内恢复正常.重新应用肝素或以小剂量开始或交替给药,主要决定于出血的程度、再栓塞的危险和出血的范围.威胁生命的事件或颅内出血,停止肝素的同时应用硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白),后者与酸性肝素结合形成稳定的复合物,逆转抗凝活性.硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白),的用量大约100单位肝素需用1mg,缓慢静滴(如50mg/10~30min).硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白),可引起过敏反应,特别是既往暴露于硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白)的糖尿病患者.与肝素有关的副作用还有血小板减少、骨质疏松及转氨酶升高等.
华法林:是维生素k的对抗剂,阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和x的γ羧酸酯的激活.华法林抗凝的第5天,即使凝血酶原时间很快延长,其作用仍可能是不充分的.凝血酶原时间延长最初可能反映凝血因子Ⅶ的耗竭,其半寿期约6h,而凝血因子Ⅱ的半寿期为5天.在活动性血栓形成过程开始应用华法林治疗时,c蛋白和 s蛋白下降,使凝血酶原产生潜在功能,经过肝素与华法林重叠治疗5天,非对抗性华法林的前凝血作用可被抵消.一组随机研究发现单用口服抗凝药组比口服药表明在活动性血栓形成状态华法林应与肝素重叠应用.根据凝血酶原时间调整华法林剂量,应根据国际标准化比率(inr),而不是凝血酶原时间比率或以秒表示的凝血酶原时间调整.用inr监测比用凝血酶原时间比率监测发生出血并发症者少.
肝素通常应用5~7天,aptt证明已达到有效治疗范围的第1天始用华法林,首次剂量一般为3.0mg,以后根据inr调整剂量,长期服用者inr 宜维持在2.0~3.0之间.周身疾病患者常伴维生素k缺乏,易致抗凝过量.口服抗凝药至少持续6个月.停用抗凝剂应逐渐减量,以避免发生反跳,增加血凝.应用抗凝疗法的禁忌情况有活动性胃肠道出血、创伤、术后、感染性心内膜炎、未控制的重症高血压、脑血管病、潜在出血性疾病等.华法林最主要的毒副作用是出血,发生率约为6%,大出血为2%,致死性出血为0.8%.出血随inr增加而增多,出血的危险因素有肝、肾疾病、酒精中毒、药物相互作用、创伤、恶性肿瘤和既往胃肠道出血等.年龄也是一重要因素.威胁生命的大出血需紧急用冷沉淀或新鲜冷冻血浆治疗,使inr正常,即刻止血.不太严重的出血可应用维生素k10mg皮下或肌内注射,在6~12h内逆转华法林的作用.然而,此项治疗将使患者长达12周对华法林相对耐药,给再应用华法林治疗带来困难.伴 inr延长的轻度出血只需中断华法林治疗,不需输冷冻血浆,直至inr恢复适宜的治疗范围.如果inr在治疗范围内发生出血时,应疑有和排除隐匿性恶性肿瘤疾病的可能.
(4)手术治疗
①肺动脉血栓摘除术:用于伴有休克的巨大肺栓塞,收缩压低到100mmhg,中心静脉压增高,肾功能衰竭,内科治疗失败或不宜内科治疗者.在体外循环下手术,手术死亡率较高.
②导管破碎肺栓塞:一般用特制的猪尾旋转导管破碎伴休克的大块急性肺栓塞,也可同时合用局部溶栓.破碎后休克指数下降,48h肺动脉平均压明显下降,有效率为60%,死亡率为20%.多用于溶栓和抗凝治疗禁忌的患者.
③安装下腔静脉滤器:下腔静脉滤器主要用于已证实栓子来源于下肢或盆腔者,用以防止肺栓塞的复发.其最主要的适应证有:
a.证实有肺栓塞并抗凝治疗禁忌:活动性出血;担心大出血者;抗凝引起的并发症;计划加强癌症化疗者.
b.尽管已充分治疗而抗凝失败者(如肺栓塞复发).
c.高危患者的预防:广泛、进行性静脉血栓形成;行导管介入治疗或外科血栓切除术者;严重肺动脉高压或肺心病者.多数无漂动的dvt很少发生栓塞,可以单纯肝素抗凝治疗.因滤器只能预防肺栓塞复发,并不能治疗dvt,因此安装滤器后仍需抗凝,防止进一步血栓形成.最近,有可以取出的滤器用于预防溶栓过程栓子脱落导致的肺栓塞再发,效果较好,并发症也较少.
④深静脉血栓形成的治疗:约70%~90%急性肺栓塞的栓子来源于dvt的血栓脱落,特别是下肢深静脉尤为常见,因此,对急性肺栓塞患者的治疗绝不能忽视dvt的检查和处理,以防肺栓塞的再发.dvt的治疗原则是卧床、患肢抬高、抗凝 (肝素和华法林)、消炎及使用抗血小板集聚药等.至于深静脉血栓形成患者的溶栓治疗尚不够成熟.多数患者对溶栓疗法有禁忌,如果溶栓药从外周静脉给予,完全堵塞的静脉血栓形成不能溶开.因此,美国食品药物管理局批准的 dvt溶栓方案(链激酶25万u静滴,继10万u/h维持24~72h),效果是不满意的,因为延时链激酶滴注经常引起过敏反应,以及链激酶的浓度需 2~4倍才能达到维持周身溶栓状态.尿激酶可能作用会好一些.因此,dvt的溶栓治疗应视情况个体化实施.
2.慢性栓塞性肺动脉高压的治疗 慢性栓塞性肺动脉高压的发病率尚不清楚,过去认为是一少见的疾病,目前认为比预料的为多,约占肺栓塞的1%~5%.国内的发生率可能更高.慢性栓塞性肺动脉高压可来自急性肺栓塞的后果,更多来自反复的肺栓塞.起病多缓慢或隐匿,临床表现类似原发性肺动脉高压,放射性核素肺通气/灌注扫描、增强ct、 mri、肺动脉造影及下肢静脉检查等有助于二者的鉴别.
慢性栓塞性肺动脉高压的治疗包括手术、抗凝(口服抗凝药)、血管扩张药,吸氧及强心、利尿等.
(1)肺动脉血栓内膜切除术:对慢性大血管血栓栓塞性肺动脉高压患者可行肺动脉血栓内膜切除术(pulmonary thromboendarterectomy)治疗.选择手术患者的主要标准是:
①静息肺血管阻力至少大于300dyn?s?cm-5或者4个wood单位.
②肺动脉造影和血管镜检查确定外科手术可以达到的血栓,如主肺、肺叶和肺段动脉血栓.在此以远的血栓不能做动脉内膜切除术.
③无合并肾脏病、冠心病、血液病、明显的间质性肺病或脑血管病,以减少围术期的死亡率.
术前数天需常规安装滤器,除非明确除外血栓来自下肢和盆腔,通常,需做下肢静脉造影,选择从何侧股静脉途径放置滤器,以避免血栓脱落.肺动脉血栓内膜切除术在体外循环深低温麻醉下进行.手术死亡率已降到l0%或更低.值得指出的是,慢性栓塞性肺动脉高压一般不适于血管成形术,也不适用溶栓治疗.
(2)抗凝治疗:促使下肢静脉血栓机化,防止肺栓塞再发,并可能促进部分血栓溶解、再通.常用的药物为华法林,疗程6个月以上,某院长期随诊患者中用药最长者已达4年,其中有的患者因停药后症状加重,仍在继续应用,多数患者病情稳定.
(3)血管扩张药等治疗:栓塞性肺动脉高压除机械堵塞因素外,体液因素也可能参与部分作用,具有部分可逆性.临床可以试用硝苯地平,地尔硫卓等血管扩张药.
(4)心力衰竭的治疗:当右心房压升高,有明显右心衰竭时可应用地高辛、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂及多巴胺等治疗.早期患者疗效比较满意.
