儿童

无传染性

acth分泌增加,引起双侧肾上腺皮质增生,增生的皮质持续大量地合成雄激素和致高血压的盐类皮质素.
20~22碳链酶缺乏导致罕见先天性脂性肾上腺增生伴,常有类固醇激素生成完全障碍,如无足够的替代治疗,婴儿将早期死亡.
3&beta-羟类固醇脱氢酶异构酶的缺乏致使孕酮,醛固酮和皮质醇的合成障碍,脱氢异雄酮则过度产生,种不寻常的综合征特点是低血压,低血糖和男性假两性畸形,女性为不常见的多毛,有变化不定的黑色素沉着.
21-羟化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能转化为皮质醇,多见的不足有二种形式:
多种多样的丢钠,醛固酮低或缺乏;常见的是非丢钠型,多毛,男性化,低血压和色素沉着常见.
17&alpha-羟化酶缺乏,最多见于女性患者,有些到成年表现为皮质醇低水平,acth代偿性增高,原发性闭经,性幼稚,很少有男性假两性畸形,盐类皮质激素分泌过多引起高血压,以11-脱氧皮质酮增高为主.
11&beta-羟化酶缺乏使皮质醇和皮质酮的形成受阻,acth释放过高,致深度黑色素沉着,由于11-去氧皮质酮分泌过量而引起高血压,无明显性征异常.
18-羟类固醇脱氢酶缺乏,皮症罕见,为醛固酮生物合成最后一步的特异性阻滞所致,故患者尿钠丢失多,引起脱水和低血压.
青春期后,极少发现多毛和闭经等男性化表现,偶然在中年时引起男性化现象,这种获得性的肾上腺轻度酶的异常称为肾上腺皮质良性男性化现象.
新生女婴外生殖器像有严重的尿道下裂和隐睾,男孩在出生时多为正常,在宫内胎儿已有过量雄激素,故已有明显异常.
未经治疗的患者出现多毛,肌肉发达,闭经和乳房发育,男性患者生殖器官超常地大,雄激素过多抑制促性激素的分泌,致使睾丸萎缩,在极为罕见的情况,睾丸内有增生的肾上腺皮质残余会使睾丸增大和变硬,绝数病人青春期后无精液,由于肾上腺皮质增生,患者3~8岁时身高骤增,以至于比同龄孩子高出许多,大约9~10岁左右过量雄激素致骨骺早期融合,使生长终止,病人成年后较矮小,男女都具有挑衅行为和性欲增强,而致发生社会问题和纪律问题,在某些男孩身上尤为突出.

1.acth1-24兴奋试验
对于经典型21-羟化酶缺陷症患者,根据临床表现和基础17-ohp(17-羟孕酮),一般可以明确诊断.血清17-ohp基础值不能提供足够的诊断依据时,有必要进行acth(促肾上腺皮质激素)1-24兴奋试验.一般而言60分钟时17-ohp水平在10ng/ml以上考虑非经典型21羟化酶缺陷症的诊断.每个实验室都应根据21羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准.
2.失盐的检查
pra(血浆肾素活性)值升高,特别是pra与24小时尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍.在循环血中acth,17-0hp和孕酮水平高,但醛固酮水平正常的病例中这些指标也会升高,这样没有很好控制的单纯男性化患者的生化表现会与失盐型混淆.盐皮质激素治疗可以抑制这些患者的肾上腺,有助于二者的鉴别.理想状态下,血浆和尿醛固酮水平应该与pra和钠平衡相关,从而有助于对临床类型的准确判断.在分析肾素水平的意义时,必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童.
3.性染色体检查
女性细胞核染色质为阳性,男性则为阴性,女性染色体计数性染色体为xx,男性则为xy,可确定其真正性别.
4.b型超声检查
先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常,b超和经插管x线造影能显示子宫和输卵管.b超、ct、mri有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤,先天性增生为双侧肾上腺对等增大,而肿瘤多为单侧孤立肿块,可有钙化,因出血和坏死可形成液化腔.
5.其他
女性肾上腺皮质增生假两性畸形者,用尿道镜检查尿生殖窦,可见阴道开口于子宫颈,若家族中有21-羟化酶缺乏者,可采用聚合酶链式反应(pcr)、羊膜细胞hla分型和dna进行分析.

许多影响外生殖器发育的先天畸形类似肾上腺性症综合征,这些包括:(1)严重的尿道下裂和隐睾,(2)非肾上腺型的女性假两性畸形(由于妊娠期服用过多雄激素或孕酮化药),(3)男性假两性畸形,(4)真性两性畸形,这些孩子在任何激素异常,骨龄及成熟不超前.
在鉴别诊断方面:
1.主要与11β羟化酶缺乏症(11β-ohd)鉴别 11β羟化酶(p450c11β)缺乏是cah第二位常见的类型,仅占5%~8%.在人群中其发病率1/1万.
当cyp11b1基因缺陷时,导致11β-ohd所致cah,肾上腺11-脱氧皮质醇(s)不能转变为皮质醇(f),脱氧皮质酮(doc)不能转变为皮质酮(s),最终不能合成aldo,致使血doc及s浓度增高,doc也是较强的潴钠激素,可引起高血钠,低血钾,高血压,碱中毒,通过反馈作用,肾素- 血管紧张素受抑制,使aldo合成减少,血pra及aldo水平下降.由于皮质醇合成受阻,可出现肾上腺皮质功能减低症状,acth水平增加,雄激素即 dhea、△4-a、睾酮、尿17-ks水平增高,出现类似21-ohd的高雄激素症状和特征.
2.其他各种酶缺乏导致cah的鉴别 .
3.失盐型21-ohd 与慢性肾上腺皮质功能不全(hypoadrenocorticism,addison病)鉴别,addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低,无男性化症状,且17-ohp正常.
4.单纯男性化型cah与下列疾病鉴别
(1)男性者应与真性性早熟鉴别:外生殖器形态类似,但后者睾丸和阴茎同时增大,接近青春发育,17-ks及睾酮达青春期水平,但17-ohp正常,fsh,lh增高.
(2)女性该型cah需与真两性畸形鉴别,虽外生殖器均可男性化,但后者血17-ks与睾酮等雄激素水平可正常.
(3)肾上腺雄性化肿瘤:出生后雄性化症状逐渐发展,血雄激素水平可增高,17-ohp正常,b超或ct可发现一侧肾上腺肿块.
5.女性非典型21-ohd与多囊性卵巢综合征鉴别 后者多发生于生育年龄妇女,具有高雄激素症状和体征,且有胰岛素抵抗现象,b超显示有多个卵巢囊肿.

早期诊断绝对必要.合理的治疗为给予糖皮质激素,即每晚11时口服地塞米松0.5~1.5mg矫正缺失,抑制acth分泌.对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重,可用0.05~0.3mg,依病情严重程度及年龄大小而定.
发育以后,可采用手术使阴道与尿道分开,并使阴道口于会阴部的正常位置上,如阴蒂经常勃起,可考虑阴蒂切除.慎重给予雌激素或出生后即用药调节可使假两性畸形患者维持女性外观并改善其心理状态.
(一)治疗
1.糖皮质激素替代治疗
(1)总论:所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗,使下丘脑和垂体crh和acth过多分泌受到抑制,血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少.在儿童中,推荐用氢化可的松(即皮质醇本身),剂量10~20mg/(m2·d),2/d或3/d服用.这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平,在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6~7mg/(m2·d).尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的[7~9mg /(m2·d) ],cah婴幼儿通常给最小剂量6mg/(m2·d),3/d.对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素,这样才足以抑制肾上腺雄激素,减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性.
氢化可的松的半衰期短,可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用,这些激素作用时间长且药力强,如泼尼松、地塞米松.另一方面,作用时间短的糖皮质激素每天1次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌.
醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物.醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%,效用只是氢化可的松的2/3.另外,因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性,11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效.
年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如,5~7.5mg/d,分2次服用)或地塞米松(总共0.25~0.5mg,1/d或2/d服用).必须仔细监测医源性库欣综合征的征象,如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少.睾丸肾上腺剩余的男性cah病人需要更大剂量的地塞米松抑制 acth.
通过监测17-ohp和雄烯二酮水平来判断治疗效果(即肾上腺激素的抑制情况).在女性和青春期前男性患者中,睾酮也可以作为一个有用的指标.因为治疗过度存在副作用,不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌.17-0hp的控制范围最好在 1~10ng/ml,睾酮水平与同年龄和同性别相当.激素测定时间与服药的时间关系要固定,最好在acth生理高峰出现的上午8时,或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血.
儿童必须每年检查x线骨龄相,仔细监测生长直线.尽管能够做到仔细监测各项指标,且病人依从性很好,大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高,也低于正常人平均身高.
另外,对于失盐型cah病人还必须接受盐皮质激素替代治疗,一些病人在饮食中可以增加盐摄入(1~3g/d).大多数病人0.1mg/d氟皮质酮.婴儿和初学走路的小孩有时需要0.1~0.2mg/次,2/d.主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量.
(2)非经典型病人治疗的适应证:非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗.对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素.年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮,也应该用糖皮质激素治疗.不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗,因为激素紊乱是怀孕的主要障碍,治疗后容易受孕.糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后,雄激素过多的临床症状得以逐步改善.单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解,因为已经形成的毛囊难于消除.作为辅助手段,可以向这些病人建议美容治疗多毛症.男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后,生精和生育能力都有所改善.有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗.
对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人,或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗.
(3)应激剂量:在肾上腺危象时,肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg静脉推注).在急性扩容后,用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持,速度按维持量速度的2倍.没有明确诊断时,在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-ohp,acth及皮质醇.治疗首选氢化可的松,静脉应用,氢化可的松具有盐皮质激素活性.初始剂量新生儿25mg,儿童50mg,青春期75~100mg.初始负荷剂量后,必须间断给予 50~100mg/(m2·d),分为6次.
应激情况下氢化可的松剂量在40~100mg/(m2·d).可以口服,每8小时 1次,或静脉应用,每6小时1次.根据应激情况决定剂量,给药途径和给药次数.对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h以后).剂量是平时维持剂量的3~5倍.在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素.在这些情况下,需要更大剂量75mg/(m2·d).在手术前也应增加氢化可的松剂量.术前晚上给以平时剂量的3~5倍,手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量.诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似:新生儿 25mg,儿童75mg,青春期及成人75~100mg.应激保护要持续24~72h,根据手术的类型和恢复的情况而定.逐渐减量至维持量.
非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松,除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退.
2.治疗中存在的问题及治疗进展 过去50年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及lhrh激动剂控制lhrh依赖性性早熟,cah患者的生活质量得以显著改善.尽管取得了诸多进展,目前,治疗方案不能使许多cah儿童有正常的生长和发育,成人cah的治疗可能存在医源性库欣综合征,不能充分控制高雄激素血症和不育.即使患者的依从性非常好,这些问题也未解决.
在21-羟化酶缺陷症治疗中,应用生理剂量的氢化可的松可以使cah病人血浆acth水平正常.外源性氢化可的松(2/d或3/d)不能精确模拟acth脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系.另外cah病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降.糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降,而外周性糖皮质激素敏感性可以保持,从而出现生长抑制等副作用.
即使cah病人中acth分泌可以恢复正常,雄激素合成却不能恢复正常,因为肾上腺激素合成过程中 21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多.为了防止cah中肾上腺内源性雄激素分泌过多,必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下,这样才能避免17-羟孕酮的过度堆积,以及分流进入雄激素通路.为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下,必需应用超过生理剂量的糖皮质激素.传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡.在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现,如肥胖、生长速度下降或其他库欣综合征临床特点.高雄激素血症的症状和体征包括:女性男性化、男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮.儿童中的另一并发症为中枢性性早熟,cah诊断被延误,以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟,这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂.
cah病人成人身高经常低于正常,可能因为高皮质醇血症(医源性),或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响,或以上两种原因共同作用.回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度.理论上,用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差,因此,由于骨骼提前闭合最终身高会下降.然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长.不断调整药量,根据不同个体找到最佳平衡点,是用药的艺术.有随机对照前瞻性交叉试验显示:用氢化可的松15mg/(m2·d)治疗的病人比25mg/(m2·d)治疗的病人骨骼抑制的可能性小.
一旦生长发育完成,女性cah病人继续面临多毛症、闭经和不育的问题.经典型cah女孩常见月经初潮年龄延迟,如pcos的卵巢功能障碍.雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑-垂体-性腺轴;然而cah女孩中的月经不规律,不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起.女性cah肾上腺孕酮分泌增加,肾上腺来源的雌激素水平增加.cah女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑,垂体或卵巢水平的异常.
由于cah病人的治疗比较棘手,存在上述诸多问题,因此,目前正致力于探讨一些新的治疗方法.新的治疗方案目标是使cah儿童获得正常的生长发育,成人cah生活质量最大限度地提高.比如,因为雌激素,而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因,减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小.有学者正在研究用芳香化酶抑制剂 (阻断雄激素转变成雌激素)与雄激素拮抗药(减轻男性化程度)来辅助治疗21-羟化酶缺陷症.这些药物可以减少糖皮质激素的用量,而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速,取得了初步成果. 肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法.一些专家建议有严重男性化和失盐型(酶活性为o的等位基因基因型)女性病人在进行生殖器重建手术时(在1岁内)进行肾上腺切除术.这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺,手术切除肾上腺可以根治.肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些.另外,在一些类型的cah中升高的一些前体物质会引起钠潴留,使治疗更加困难,尤其是在肾上腺危象时.反对意见认为,最近对癌症病人的研究显示,一些肾上腺雄激素对女性有益处.因此,由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利,应该继续研究其他治疗方法.
cah最新的治疗方法是基因治疗.一些研究中心目前在动物模型中试验该治疗方法.
3.外生殖器重建手术 以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力.因此,46,xx单纯男性化的cah儿童通常按女性扶养,46,xy的儿童按男性扶养.最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观(阴蒂肥大是标准),在晚些时候(通常在青春期后)使生殖器更适于性交.有些病人对手术结果不满意,这些病人中男性性倾向比例增加.现在推荐改良的手术方法:在1岁以内进行一次性完全重建手术,并避免损伤敏感的阴蒂组织 (阴蒂成形术).因为接受这种手术的病人还很年轻,尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果.
现在对cah病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果.医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息,让家属作出最后决定.另外,有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术,直到孩子大到可以决定他(她)的性别倾向.现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤,或比传统手术方法造成的创伤小.
(二)预后
1.肾上腺危象 是对生命的惟一威胁,可发生于未经治疗的失盐型婴儿.
2.生长的影响 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快,骨成熟提前,使骨骺早闭合,可导致身矮,非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮,使用皮质激素过量,也常引起矮小.
3.性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成.
本病征如能早期予以适当治疗,预后尚好,可有正常的生长发育和生育力.

长期治疗
(1)糖皮质激素
糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足,一方面可抑制过多的acth释放,从而减轻雄激素的过度产生,故可改善男性化、性早熟等症状,保证患儿正常的生长发育过程.一般氢化可的松口服量为每日10—20mg/m2,2/3量睡前服,1/3量早晨服.
(2)盐皮质激素
盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用,使acth的分泌进一步减少.可口服氟氢可的松0.05—0.1mg/d,症状改善后,逐渐减量,停药.因长期应用可引起高血压.0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松,应将其量计算于皮质醇的用量中,以免皮质醇过量.
在皮质激素治疗的过程中,应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇,失盐型还应该监测血钾、钠、氯等.调节激素用量,患儿在应激情况下(如:感染、过度劳累、手术等)或青春期,糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5—2倍).
3、手术治疗
男性患儿勿需手术治疗.女性两性畸形患儿宜6个月—1岁阴蒂部分切除术或矫形术.

1.新生儿cah的筛查:主要指新生儿21-ohd的筛查诊断.目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误,预防过多雄激素造成的以后身材矮小,心理、生理发育等障碍,使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治.
新生儿cah筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3~5天,于足跟采血,滴于特制的滤纸片上,通过用各种检测方法,如酶联免疫吸附法(elisa),荧光免疫法等测定滤纸血片中17-ohp浓度来进行早期诊断.正常婴儿出生后17-ohp可>90nmol/l,12~24h后降至正常.17-ohp 水平与出生体重有一定关系,正常足月儿17-ohp水平在30nmol/l以下,出生低体重(1500~2700g)为一40nmol/l,极低体重 (500nmol/l为典型cah,150~200nmol/l可见于各种类型的cah或假阳性.17-ohp筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定,并通过长期观察、总结经验来加以调整.阳性病例需密切随访,通过测定血浆皮质醇、睾酮、dhea、dha及17-ohp水平等以确诊.
2.产前诊断和治疗:对cah先症者及父母应进行21羟化酶基因分析.当母亲再次怀孕时,于孕4~5周时,口服地塞米松20μg/(m2/d)(一般 1~1.5mg/d),在孕9~11周时,绒毛膜(cvs)活检做染色体检测,dna进行cyp21b基因分析,如上述结果提示该胎儿为男性,杂合子或正常胎儿,可中断地塞米松治疗.羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时,那么地塞米松治疗至胎儿出生为止.