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常见症状:蛋白尿、1773/" class="s-link">肾病综合征、水肿、多尿、心音异常、慢性肾衰竭、淀粉样蛋白沉积、急性肾衰竭、心力衰竭、肾浓缩功能障碍、心脏增大
是一种全身性疾患,除有肾脏受累外,尚有其他脏器受累;由于受累的脏器不同,轻重程度及病变部位不同,故临床表现亦不同;继发性者由于基础疾病不同,其临床表现各异.亦有全身受累不明显,而以肾受累为首发表现者.
1.肾脏的表现
超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现,光镜早期仅见肾小球有淀粉样物质沉枳,晚期可见淀粉样物质广泛沉积于肾小球毛细血管基底膜,基底膜增厚并可闭塞,肾小球荒废使肾小球形成无结构的淀粉样团块,肾小管基底膜、肾间质及小动脉也可见淀粉样物质沉积,he染色呈浅粉色团块刚果红染色呈砖红色团 块,电镜可见直径5~10nm、无分支、僵硬的束状淀粉样纤维丝呈杂乱排列.免疫荧光见免疫球蛋白igg、igm、补体c3等阳性.血清免疫荧光及免疫组化检査可见抗链蛋白k、抗轻链蛋白x或抗aa抗体阳性,具有诊断和鉴别诊断价值.肾脏受累者的临床表现分4期.
(1)临床前期 无任何自觉症状及体征,化验亦无异常,仅肾活检方可作出诊断.此期可长达5~6年之久.
(2)蛋白尿期 见于76%患者.蛋白尿为最早表现,半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿,程度不等.蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关,可表现为无症状性蛋白尿,持续数年之久.镜下血尿和细胞管型少见.伴高血压者占20%~50%,直立性低血压是自主神经病变的特征表现.
(3)1773/" class="s-link">肾病综合征期 大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿,高脂血症较少见,少数仅有长期少量蛋白尿.肾静脉血栓是1773/" class="s-link">肾病综合征之最常见并发症,大多起病隐匿,表现为难治性1773/" class="s-link">肾病综合征,少数病例为急性起病,有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化,腹平片或b超检查发现肾脏较前明显增大.1773/" class="s-link">肾病综合征由aa蛋白所致者占30%~40%,al蛋白所致者占35%.一旦1773/" class="s-link">肾病综合征出现,病情进展迅速,预后差,存活3年者不超过10%.
(4)尿毒症期 继1773/" class="s-link">肾病综合征之后,出现进行性肾功能减退,多达半数者有氮质血症,重症死于尿毒症.肾小管及肾间质偶可受累,后者表现为多尿,甚至呈尿崩症表现,少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱.由1773/" class="s-link">肾病综合征发展到尿毒症需1~3年不等.肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差.
2.肾外器官的表现
(1)原发性淀粉样变性病(al型) 常见体重减轻、虚弱和疲乏无力,常见多脏器受累.肾脏最常见,胃占50%;心脏(40%)受侵犯,引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞,严重者可猝死,50%死于充血性心力衰竭及心律失常,为原发性al蛋白型者的最常见死因;胃肠道黏膜受累可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状,黏膜下血管受累可伴发消化道出血,甚至大出血致死.舌受累出现巨舌,患者言语不清,吞咽困难,仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声.胃受累时症状如胃癌,反复呕吐难以进食;自主或周围神经受累(19%)表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常(手套或袜子样分布的感觉减退麻木)及肌张力低下和腱反射低下;尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征;可导致自主神经功能失调,表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱、膀胱功能失调或阳痿.老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆;骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症.平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力;关节受累表现为多发关节肿、痛,或由于骨受累表现为骨囊性变;肝损害为16%,皮肤紫癜为5%~15%.
(2)继发性肾淀粉样变性病(aa型) 肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖,肝脾亦为主要受累脏器,肝、脾多肿大,肝区痛,重者肝功能减退、门脉压升高,可出现腹水,黄疸罕见,多见于病程之晚期.此外,肾上腺亦常受累,病变以接近髓质的皮质层最为严重,肾上腺皮质肿大,常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死,功能减退,表现为艾迪生病.
(3)多发性骨髓瘤伴发的肾淀粉样变性病 主要症状为难忍的骨痛.x线片见骨质破坏或骨折现象.因骨破坏常引起血钙升高,继发性高尿酸血症,血清球蛋白异常增多,尿中出现凝溶蛋白.
(4)老年性淀粉样变性病 多发生于脑、心、胰腺、主动脉、精囊及骨关节组织,由于淀粉样蛋白沉积致使沉积器官的细胞功能紊乱和死亡.病变部位的血管壁可见嗜刚果红染色的淀粉样纤维沉积所致的血管炎.血管壁受累为老年淀粉样变性的特点,故认为这种淀粉样蛋白来源于循环系统,因基础病不同,淀粉样蛋白的化学结构亦不同.
(5)血液透析相关性淀粉样变性病 长程血透析患者血中β2微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白(aβ2-m)异常增高,与患者的骨、关节并发症密切相关.其临床表现如下:腕管综合征(cts):患者1只手或双手疼痛、麻木和运动障碍.透析小于5年者发病率低,透析9年者发病率为5年的13倍,透析超过17年者发病率为100%.腕管组织、尺神经及其周围肌腱鞘中均有aβ2-m沉积;淀粉样关节炎:长程透析患者的肩、髋、膝、腕、胸锁、指骨间、踝、肘,颈椎及腰椎关节均可受累,以前四者受累最多.关节肿痛、功能受限、强直.x线片示关节腔变窄,骨质破坏,关节附近可见囊性透光区的骨损害.手指关节受累时可因肌腱鞘炎引起“扳机指”、肌腱断裂;病理性骨折:囊性骨损害发生在股骨头、股骨颈或髋臼处可发生病理性骨折.aβ2-m骨外沉积:少见.aβ2-m可沉积于胃肠道、心、肝、脾、肺、肾上腺、前列腺、睾丸等骨外组织,受累部位的血管壁可见aβ2-m淀粉样蛋白沉积,因沉积部位不同引起的病状亦不同.

一、尿液检查:可见尿蛋白,尿中出现m蛋白的患者同时出现大量蛋白尿,而尿检查发现单克隆异常蛋白的阳性率可到86％,偶见镜下血尿,尿沉渣有颗粒或脂肪管型.

二、血液生化检查:可见纤维蛋白原减少,纤溶亢进及凝血因子缺乏,外周血发现howell-jolly小体,提示脾脏受累,重者可见肝功异常,出现黄疸少见.

三、血清检查:约2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白,免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白,免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断,患者尿中有本-周蛋白,能与κ链和λ链的抗血清起反应,而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应.

四、测定血中saa蛋白水平:aa蛋白由其前身saa蛋白演变而来,血中saa浓度升高提示为aa蛋白所致继发性淀粉样变性,在类风湿关节炎,溃疡性结肠炎,结核,肿瘤,及慢性感染急性期时,saa均升高且同时伴c-反应蛋白升高,故saa高低可用以区别感染是否活动期,saa>0.2μg/ml见于活动炎症,感染控制后saa水平降低,长程透析患者有骨病表现时,血中β2-m异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断.

五、病理学检查:病理学检查是确诊的最可靠方法,内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高,蛋白尿明显者,肾脏活检阳性率接近为100％,肾活检后易出血,但不如肝活检出血严重,故目前认为肾活检较肝活检更为可取,已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段,肝活检阳性率低,仅为50％,有导致大出血的危险,应慎重,骨髓活检的阳性率约为50％,直肠黏膜活检取材要深,应包括黏膜的固有层,阳性率为73％,在al,或aa型淀粉样变性病,抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积,诊断阳性率为70％~80％,其他可能的组织检查部位有牙龈,皮肤(低敏感性),胃黏膜和小肠,通过内镜下刷擦细胞学和活检,可提高胃检查的阳性率,腕管放松后切除的滑膜组织肯定是阳性的,但通常这些组织不作诊断评价.

活检标本经5％高锰酸钾处理后再进行刚果红染色,aa蛋白对高锰酸钾敏感,与刚果红之亲和力小,着色试验为阴性,而al蛋白与刚果红之亲和力大,着色试验为阳性,故可用此法鉴别病变系由aa蛋白或al蛋白所致,故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性.

骨活检是早期诊断aβ2-m沉积于骨的最好方法,高锰酸钾-刚果红染色为阳性,而在aa或af淀粉样蛋白则染色阴性有助于鉴别诊断,电镜下如见到排列弯曲不规则,直径为8~10nm的淀粉样纤维则可确诊.

1、光学显微镜检查:原发性与继发性淀粉样变性病的肾脏组织学表现是相似的,早期肾小球的变化不明显,只根据特殊的染色作出正确诊断,在肾小球膜,外周毛细血管壁和血管的沉积物,用刚果红染色呈砖红色,在偏光显微镜下为苹果绿色双析光现象,苏木精-紫罗兰染色呈变色现象,硫黄素-t染色在紫外线下可见荧光,在直肠,叶间血管,小动脉,集合管和细胞间质,应用厚片可观察到相近的淀粉样沉积物,细胞间质的沉积物可能与小管功能不全有关,如肾性糖尿或损害小管重吸收hco3-.

在he染色片上,肾小球膜表现为一种凝固的嗜曙红的物质,随着病情的加重,肾小球变成少细胞和被淀粉样沉积物所代替,在此阶段,标准光学显微镜下,不易区分糖尿病肾小球硬化症,轻链沉积病和非特异性慢性肾小球肾炎,在一些患者,毛细血管壁明显增厚,银染色阳性呈钉状,为假特发性膜性肾病,在家族性ostertaag变体病中,淀粉样沉积物周围有巨细胞,肾小管内有淀粉样管型.

2、荧光免疫检查:其表现各异,但最常见的是在毛细血管内和肾小球膜发现对ig,轻链和c3弱染色的无定形团块,gallo等应用荧光免疫检查和抗ig血清,抗轻链蛋白血清和抗aa蛋白血清进行鉴别aa和al型,其他蛋白包括白蛋白及纤维蛋白原,也在沉积物中发现,荧光免疫检查的表现对诊断没有足够的特异性,而在原发性淀粉样变性病的沉积物中,可发现相应的轻链.

3、电镜检查:超微结构的表现对淀粉样变的确诊有重大的价值,其特征的病变是见直径为8~10nm细纤维呈杂乱或成束排列,由于其缺乏周期性,因而很易与胶原纤维鉴别,其可出现在肾小球膜,上皮下或内皮下的基底膜内,轻微病变时,只有肾小球膜受累,随着病情的加重,淀粉样纤维沉积之处的毛细血管壁也受累,在内皮下偶尔有针刺状排列的沉积物,一组研究认为纤维状的淀粉样沉积物很可能是由aa型淀粉样变组成,颗粒状淀粉样沉积物很可能是由al型组成.

六、刚果红试验:此法可用以间接区分淀粉样aa蛋白及al蛋白,为简便易行的辅助诊断试验,淀粉样蛋白用5％高锰酸钾氧化后,再加刚果红染色,因al蛋白与刚果红亲和力大,故刚果红着色且不易褪色,但aa蛋白与刚果红亲和力差,故用刚果红染色则不易着色,注入一定量的刚果红后,正常人1h吸收率为10％,肾小球肾炎1h吸收率为20％,肾病时为40％,而肾淀粉样变者,20min吸收率为30％,如1h吸收率大于60％为阳性,对早期原发性淀粉样变性病的诊断意义不大,因早期受累脏器的淀粉样物质沉积少,对刚果红的吸收少,故常为阴性结果,此外,肝病血清白蛋白低时影响吸收率;大量蛋白尿者计算吸收率时应排除尿中吸收的刚果红的量,该方法可靠性较差,现已很少应用.

七、淀粉样蛋白的氨基酸序列分析:淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别al蛋白和aa蛋白.

八、其他检查:

1、x线腹部平片,超声波检查或静脉肾盂造影:如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断,但肾影大小正常或晚期肾影缩小,亦不能排除诊断.

2、肾静脉造影:有助于诊断肾静脉血栓形成.

3、放射性核素扫描:已应用来确定淀粉样变性,99mtc-dimercaptosuccinate(9mtc-dmsa)可被近端肾小管重吸收,当肾小管及肾间质受累时,近端小管重吸收功能减退,对99mtc-dmsa的摄取减少,但缺少分析的敏感性而不用,应用123i标记的血清淀粉样p物质来诊断aa和al型淀粉样变,有很好的前景,有报道静脉内注射放射性β2-m来检测包含β2-m的淀粉样变.

4、二维超声心动图:在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性.

1.al型淀粉样变性病与多发性骨髓瘤 al型淀粉样变性的骨髓检查常表现为浆细胞计数增加,且两者的淀粉样蛋白均为al型,使其一时很难与多发性骨髓瘤鉴别.如果骨髓浆细胞数少于25%,血或尿中存在少量单克隆蛋白,无相关的贫血、高钙血症和溶骨性损害,则al型淀粉样变性的可能性更大.
2.aa型型淀粉样变性病与其各病因之间要注意鉴别.

1.一般治疗 急性期卧床休息,补充足够的热卡和维生素,同时穿用弹力袜和紧身衣可能有一定的防治作用.肾功能不全者应限制蛋白质的摄入,对肾病综合征患者进行限盐和利尿治疗,常用呋噻米,应用时要注意预防直立性低血压,严重水肿时,输入人血白蛋白可短期减轻水肿,但疗效短暂且价格昂贵,不应常规频繁使用.合并心脏淀粉样变的患者对钙离子阻滞药非常敏感,应避免使用.对于反复发生心衰者,可适当应用地高辛,主要处理仍是利尿治疗,对严重心功能不全、低血压的患者要注意血流动力学的变化.
2.特殊治疗
(1)al蛋白相关淀粉样变:治疗al淀粉样变的关键在于抑制单克隆浆细胞的增殖,从而抑制免疫球蛋白轻链的产生.前瞻性研究结果显示应用泼尼松(强的松) 0.8mg/(kg•d)+氧芬胂(马法兰) 0.15mg/(kg•d),连续7天,每6周1次,可使约1/3有肾病综合征的患者尿蛋白减少或消失,且多数患者肾功能稳定.也有研究表明氧芬胂(马法兰)+泼尼松(强的松)联合治疗疗效优于单独使用氧芬胂(马法兰)、泼尼松(强的松)或秋水仙碱,使患者存活期延长.长期使用氧芬胂(马法兰)要注意有诱发白血病和骨髓异常增生的可能.也可参照多发性骨髓瘤的其他化疗方案,如采用长春新碱、多柔比星(阿霉素)、地塞米松等.已证实单独使用肾上腺皮质激素治疗本病无效,但如果合并有急性新月体肾炎则可考虑予以皮质激素冲击治疗.另外,如有肾上腺受累后功能低下者也为使用糖皮质激素的适应证.
近年来,一种羟道诺红霉素的蒽环类似物新药用于治疗al淀粉样变显示了显著的化疗效果,相信不久会应用于临床.近年有报道采用外周造血干细胞移植配合氧芬胂(马法兰)强化治疗(氧芬胂70~120mg/m2单次静脉给药)本病也显示了较好的效果.
需要注意的是,淀粉样变的消退是一个渐进的过程,即使有效抑制了浆细胞的增殖,临床症状改善或器官功能的恢复仍需数月或数年的时间,心脏淀粉样变的恢复尤其缓慢,化疗期间要注意权衡化疗疗效与对器官功能进一步损伤之间的平衡,严格控制适应证.
(2)aa蛋白相关淀粉样变:对继发于慢性炎症或感染性者,首先应治疗原发病,某些病例在控制慢性化脓感染灶后或切除、控制结核病灶后,常可使本病停止发展或好转,沉积的淀粉样物质可被吸收,临床症状明显好转,蛋白尿消失.秋水仙碱对家族性地中海热产生的淀粉样变性有效,用量1~2g/d,可使退热,增大的肾脏缩小,肾功能好转,血saa水平下降,作用机制尚不明了,可能与抑制炎症细胞聚集,阻断淀粉样物质的沉积有关,使用时最好能根据血清saa浓度调整药物剂量.该药对非家族性地中海热的aa淀粉样变者是否有效尚无定论.
1988年有作者报道二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,dmso)可溶解淀粉样纤维丝,使沉积消失,肾间质炎性病变减轻,尿蛋白减少或消失,肾功能改善,血肌酐下降,肌酐清除率上升.该药为氧自由基清除剂,亦有助于肾组织细胞的修复.适用于继发性者,包括类风湿性关节炎继发者.口服或静脉注射5g,3次/d,可使类风湿关节疼痛减轻,活动好转,血中saa及c-反应蛋白浓度减少.但也有无效的报道,疗效有待进一步观察.
英国学者报道采用苯丁酸氮芥治疗类风湿关节炎和青少年炎症性关节炎所致的aa淀粉样变,2/3患者经治疗后肾病综合征好转,肾功能得到稳定或恢复,长期随访存活率也大大提高.
(3)β2-m相关淀粉样变:应用高通量透析器,可有效降低血β2-m水平,经常进行高流量血液滤过,可清除较多的β2-m,仅适合血流动力学稳定的患者.早期应用对本病有延缓和预防作用,但无助于改善已发生的骨病.对于因腕管综合征及骨侵蚀导致的骨与关节疼痛,可采用非甾体消炎药,也可应用糖皮质激素关节内封闭治疗.而慢性肾衰竭患者一旦出现透析相关淀粉样变,惟一有效的治疗是肾移植,移植后血清β2-m水平可迅速下降,临床症状很快改善.有报道移植1年后约20%患者移植肾可再发淀粉样变,可能与患者具有持续淀粉样蛋白产生有关,在选择肾移植时要分析相关病因以权衡利弊.
3.肾脏替代疗法 肾脏淀粉样变发展到尿毒症阶段时,透析疗法和肾移植术是延长患者生命最有效的措施.经维持性血液透析治疗者平均存活期远高于未作透析者,但存活率各家报道相去甚远.对于具有心脏淀粉样变的患者,血液透析应特别注意心脏合并症如心力衰竭、心律失常、低血压等,选择透析方案时要注意血流动力学的平稳.也有学者认为低血压与淀粉样变累及肾上腺有关,建议在血液透析过程中适当补充糖皮质激素.腹膜透析对血流动力学的影响小,且有助于中分子轻链蛋白的排出,可能更适合这一类患者.肾移植可显著改善淀粉样变的临床症状,但患者远期存活率提高并不明显.积极治疗原发病以及化疗减少淀粉样蛋白的产生是改善预后的关键.

本病的预防应以积极治疗能诱发本病的原发疾病为主.近年来伴结核、脓胸者已少见,说明预防为有效的措施.局限型有时可手术切除;al伴骨髓瘤者用烷化剂和泼尼松治疗50％~60％可缓解,原发性al亦可试以上述治疗或同时用二甲亚砜及烷化剂.秋水仙碱对家族性地中海热引起的aa淀粉样变有积极预防的作用,但对其他al,aa治疗效果不一致.支持疗法有助于延长存活期,包括合理使用利尿剂可改善心肾功能,抗生素使用可改善因感染所致的后果等.