无特殊人群

无传染性

本病起病缓慢,全身症状有周身不适,疲乏无力,厌食,消瘦和发热,发热常与上呼吸道感染有关,尤其与鼻旁窦继发性感染有关,也可发生在无明显活动性感染的患者,而以本病的一个原发症状出现,约2/3以上的患者以鼻,咽,口腔症状和发热为首发症状,以关节痛,眶内肿物,皮肤,肺,耳受累症状发病较少,偶尔以肾炎为早期表现而无其他系统受累症状,个别患者以原因不明高热为首发症状,2/3以上患者病变原发部位在鼻咽,口腔,原发于关节,皮肤,肺及眼者少见,根据病理特点,发病形式及临床表现,本病可分为周身型和局限型(不完全型),后者又分为3个亚型.
1.周身型
(1)呼吸系统:多数患者以顽固性上呼吸道症状起病,典型临床表现是鼻腔分泌物持续性增多或长期有脓鼻涕,可同时出现鼻黏膜溃疡及鼻旁窦疼痛,典型起病方式以持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎为特征,可持续数周到数月,也可表现为严重鼻塞,鼻出血和鼻部疼痛,鼻黏膜破坏后可出现坏疽性鼻炎,此外还可发生鼻腔黏膜糜烂,坏死,软骨和骨质破坏,常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻,有些患者开始无上呼吸道症状,而表现为咳嗽多痰,咯血,气短,胸痛及胸部不适等下呼吸道症状,个别患者表现为肋间肌疼痛,严重哮喘,伴有嗜酸粒细胞增多症,一过性肺浸润,听诊时两肺有干,湿性啰音,呈游走性.
(2)皮肤:约半数患者出现皮肤损害,也是本病的早期表现之一,临床表现不一,可为过敏性血管炎引起的紫癜,瘀斑,也可为丘疹,水疱,缺血性溃疡和皮下结节,皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎的典型特征,有时皮肤损害表现为渗出性多形性红斑,毛细血管扩张及出血点,上述病变多位于颜面,四肢,尤以关节伸侧多见,病程长者可有色素沉着和瘢痕形成.
(3)泌尿系统有不同程度的肾脏损害,是本病周身型的常见表现,虽然有些患者可无明显肾病症状,然而一旦出现肾脏损害,且未及时给予妥当治疗,通常可很快发展为急进型肾功能衰竭,临床及尿液检查均无肾炎特征的患者,经肾穿刺活检发现有局灶性肾炎的组织学改变,肾脏损害表现为血尿,蛋白尿,有些患者表现有肾病综合征的特征,同时伴有大量红细胞管型,透明管型及颗粒管型,继这些改变之后,可出现少尿或无尿,同时伴有肌酐清除率急剧下降及其他肾功能不全的实验室改变.
(4)神经系统:约1/3的患者可出现神经系统表现,系血管炎或肉芽肿损伤所引起的症状,如昏迷,偏瘫,蛛网膜下腔出血,脑神经麻痹,脑脊髓膜炎,运动失调和脑干病变等,周围神经受累的表现与典型结节性多动脉炎相同,也是非对称性复合性单神经炎,出现运动和感觉障碍,这是由于神经血管营养障碍所致.
(5)五官:约2/3的患者有眼部症状,其临床特征为自轻度角膜炎到严重巩膜炎不等,有些患者表现为肉芽肿性巩膜,葡萄膜炎,从而可引起巩膜软化窍孔,也可发生继发性眼睑下垂,这是由于鼻旁窦炎症扩散或原发性眶内肉芽肿性血管炎所造成的,还可出现视网膜动脉血栓形成,鼻泪管阻塞,角膜溃疡及眼部剧痛,浆液性中耳炎也属本病的常见表现,通常是继发于欧氏管阻塞,但也可发生耳结构如鼓膜肉芽肿性破坏,部分患者耳聋可为本病的始发症状.
(6)其他:部分患者可有胃,十二指肠溃疡,肉芽肿形成,出现不定位的腹痛,呕血和血便,可有肝,脾肿大,伴有肝功能异常.
约15%的患者可出现心脏受累,表现为心包炎,全心炎和冠状动脉炎,并可伴有心力衰竭,心肌梗死和顽固性心律失常等.
多数患者可有关节疼痛,可伴有关节腔积液,关节症状反映了病变的活动性,少数患者还可出现腮腺炎,睾丸炎和前列腺炎.
2.局限型
(1)Ⅰ型以上呼吸道与肺部病变为主,以咽部肿痛发病,后咽部可出现多个肿物,表现吞咽困难,疼痛,有不同程度的出血,两肺可先后出现块状阴影或结节状阴影,表现为咳嗽,多痰,咯血和胸痛,此型无肾脏病.
(2)Ⅱ型以鼻,咽,口腔或眼病变为主,常以上呼吸道症状,鼻窦炎或眼部病变为首发症状,眼部病变表现为眶内肿物,突眼和角膜溃疡,临床和病理均易误诊为“眶内炎性假瘤”,关于韦格纳肉芽肿眼部病变与眶内炎性假瘤的鉴别见表1,眼部病变分为两型:①邻接型:多由上呼吸道病变蔓延至眶内形成肉芽肿所致,突眼较重,可有视旁水肿,眼底出血及静脉扩张,②灶型:双侧角膜周缘较典型的潜掘性溃疡,由坏死性血管炎所致的睫状血管闭锁而引起,常有角膜病变.
(3)Ⅲ型:此型以中枢神经系统,皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状,表现为昏迷,尿失禁,皮疹,高热,肝脾肿大,全身淋巴结肿大,心脏症状或单纯性肾炎症状.

【诊断检查】根据二联或三联征加活检阳性即可诊断.从肺部取组织活检阳性率最高.美国1990年wegener's肉芽肿分类诊断标准如下.(1)鼻或口腔炎,痛或无痛性口腔溃疡,脓性或血性鼻分泌物.(2)胸片示结节、固定性浸润或空洞.(3)尿沉渣检查:显微镜下血尿(>5个红细胞/高倍视野),或红细胞管型.(4)活检示动脉壁、动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症.以上标准有2项阳性者,即可诊断为wegener's肉芽肿.临床分型(1)广泛型:有上、下呼吸道、肾脏三联征者.(2)局限型:有上、下呼吸道病变,无肾脏受累者.实验室和辅助检查1.血常规 可有中性粒细胞和血小板计数增多、正细胞正色素性贫血.中国约85%有贫血.(证据级别4级)2.尿常规 可有镜下血尿或红细胞管型、蛋白尿.中国wg患者约64%有蛋白尿(证据级别4级).3.急性时相反应物 esr和crp水平升高.4.免疫学检查(1) anca:anca的测定有间接免疫荧光(iif)法观察anca荧光染色图形和酶联免疫吸附(elisa)法测定抗pr3抗体及抗mpo抗体两种.c-anca对wg有诊断意义且与wg的活动性相关.但是,似乎我国p-anca的阳性率相对较高.国内研究大约61%的wg患者抗mpo抗体阳性.与抗pr3阳性的wg患者比较,此类患者男性略少;关节痛、皮疹、眼、耳受累低,疾病活动度低,而肾功能异常者多.(证据级别2级)荟萃分析显示c-anca测定wg的敏感性34%~92%,特异性88%~100%.Ⅱf和elisa两法联合检测敏感性是66%,其95%置信区间(c1)为57%~74%;联合检测特异性是98% ,ci96%~99.5%.在疾病活动状态,联合检测敏感性是91% ,ci87%~95%;联合检测特异性是99% ,ci97%~99.9%.在疾病稳定状态,联合检测敏感性和特异性分别是63%和99.5%.可见,单一方法检测anca,在疾病稳定时检测敏感性下降.解决方法就是iif法和elisa法联合使用,同时测定c-anca/抗pr3抗体、panca/抗mpo抗体.另一荟萃分析也证明了这一点.该荟萃分析显示用于诊断坏死性血管炎,elisa法测定抗加mpo抗体敏感性为37.1%(ci 26.6%~47. 6%),特异性为96.3%(ci 94.1%~98.5%).iif联合eusa测定panca和抗mpo抗体,特异性增加到99.4%,敏感性降低至31.5%.anca联合测试体系(抗pr3/canca+抗mpo/panca)敏感性增加至85.5%,同时特异性至98.6%.(证据级别1级)(2) rf:77%阳性.(证据级别4级)(3)免疫球蛋白:可以升高.5.x线和ct检查(1)上呼吸道:x线可显示鼻窦黏膜增厚、鼻或鼻窦的骨质破坏.约100%出现鼻腔内充以软组织影,80%显示鼻窦受累,表现为双侧鼻窦黏膜不同程度增厚,其中38%中线结构破坏.鼻窦ct显示早期上颌窦内壁破坏,晚期鼻窦骨质增生、硬化,窦壁增厚,75%出现“双线”征.不到50%出现鼻窦骨质增生硬化.(证据级别4级)(2)肺:我国患者约80%异常.x线胸片显示双肺多发性病变,患者肺结节状浸润82%~86%,空洞18%~71%,弥漫性渗出560%.病灶具有易变性的特点,可迁移或自行消失.若出现弥漫的毛玻璃样改变,可能有肺泡出血.肺ct有助于早期发现病变及辅助判断病变性质.ct可显示结节状病变呈边缘性强化;18%有肺间质纤维化.(证据级别4级)6.肺功能检查 55%有阻塞性通气功能障碍;30%~40%有限制性通气功能障碍及弥散功能障碍.(证据级别4级)7.肌电图及神经传导检查 有助于诊断外周神经病变.8.病理活检 鼻窦、支气管内膜及肾脏活检是诊断wg的重要依据.活检确诊率约为68%.病理标本阳性率为:肾>鼻黏膜>支气管黏膜(证据级别4级).鼻窦和肺病理显示小血管壁有中性粒细胞和单核细胞浸润,可见巨细胞、多形核巨细胞形成的肉芽肿.肾脏病理显示光镜下均为局灶节段坏死性肾小球肾炎伴或不伴细胞新月体形成.可在肾间质发现以小血管为中心的肉芽肿形成,小血管可以有节段性纤维素样坏死,周围淋巴、单核细胞浸润伴有上皮样细胞增生,有时亦可见多形核白细胞浸润在受检肾小球中,免疫荧光检查均为阴性或少量免疫复合物沉积.40%~50%出现新月体,5%出现纤维素样坏死,27%出现间质纤维化,44%出现肾小管萎缩.免疫荧光检查无或很少免疫球蛋白和补体沉积.(证据级别2级)【鉴别诊断】(1)变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss syndrome,css):有肺及其他脏器的中小动静脉炎和坏死性肉芽肿,均可累及上呼吸道,anca也可为阳性.但css还有重度哮喘,外周血嗜酸性粒细胞增高,为p-anca阳性,肺内少有结节、肉芽肿形成.(2)肺出血-肾炎综合征(goodpasture syndrome,gs):以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征.表现为发热、咳嗽、咯血及肾炎,肺及肾活检有抗肾小球基底膜抗体,肾免疾病理见基底膜有免疫复合物沉积.缺乏上呼吸道病变.(3)淋巴瘤:以无痛性颈及锁骨上淋巴结肿大为典型表现,可有鼻、鼻窦、眶周甚至肺门、肺内结节性肿大表现.通过病理活检发现淋巴瘤细胞可以确诊.少有肾脏受累.(4)系统性红斑狼疮:血清抗核抗体和狼疮细胞阳性,血清补体水平降低.

诊断
本病诊断依赖于临床和组织病理学发现:①全呼吸道有典型坏死性肉芽肿性血管炎;②肺及皮肤的坏死性血管炎;③灶性坏死性肾小球肾炎.
局限型韦格纳肉芽肿不能单靠组织活检确诊,因容易误诊为慢性炎症,必须结合临床表现综合判断,对可疑病例可进行如下病理学检查:①慢性鼻炎及鼻窦炎伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生;②眼,口腔黏膜有溃疡,坏死或肉芽肿;③肺内可见游走性阴影或空洞;④皮肤有紫癜,红斑,坏死或溃疡;⑤肾脏活检阳性,由此可以明确诊断.
1990年美国风湿病学会分类诊断标准具有较高的应用价值.
鉴别诊断
必须注意与其他具有肉芽肿性炎症,血管炎疾病相鉴别.
1.肺出血-肾炎综合征 病理学检查示体内存在抗肾小球基底膜抗体及荧光抗体检查有线状排列的igg,这与韦格纳肉芽肿不同.
2.淋巴瘤样肉芽肿 除无上呼吸道受累外,尚有肾穿刺活检示肾小球淋巴样浸润,这些都可与本病鉴别.
3.特发性中线肉芽肿 是一种面部和上呼吸道局部破坏疾病,通过肾脏穿刺活检可与本病鉴别.
4.其他韦格纳肉芽肿 伴有嗜酸粒细胞增多症时,还应注意与引起嗜酸粒细胞增多的许多原发病相鉴别,尤其应与过敏性肉芽肿相鉴别,后者以发热,发作性哮喘,嗜酸粒细胞增多为特征,其组织病理改变主要为嗜酸粒细胞浸润,病灶周围类上皮细胞呈放射状排列,受累的血管为中,小动脉,微动脉,静脉与毛细血管,无副鼻窦炎的临床表现和x线特征,另外,韦格纳肉芽肿的肺部症状及x线特征也与过敏性肉芽肿有显著不同.

1、糖皮质激素:活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1.用4~6周,病情缓解后减量并以小剂量维持.对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭,可采用冲击疗法;甲基泼尼松龙1.0 g/d×3天,第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d,然后根据病情逐渐减量.
2、免疫抑制剂
(1)环磷酰胺:通常给予每天口服1.5 - 2 mg/kg,也可用200mg,隔日一次.对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持.对严重病例给予1.0g冲击治疗,每3 ~ 4周一次,同时给予每天口服100mg.或每2周给予静滴0.6g~0.8g.环磷酰胺是治疗本病的基本药物,可使用一年或数年,撤药后患者能长期缓解.用药期间注意观察不良反应,如骨髓抑制等.循证医学显示,环磷酰胺能显著地改善gpa患者的生存期,但不能完全控制肾脏等器官损害的进展.笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺,总量达60g,控制良好.
(2)硫唑嘌呤:为嘌呤类似药,有抗炎和免疫抑制双重作用,有时可替代环磷酰胺.一般用量为1 ~ 4 mg. kg-1.d-1,总量不超过200 mg/d.但需根据病情及个体差异而定,用药期间应监测不良反应.如环磷酰胺不能控制,可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤.
(3)甲氨蝶呤:一般用量为10 ~25mg,一周一次,口服、肌注或静注疗效相同,如环磷酰胺不能控制可合并使用之.
(4)环孢霉素a:作用机理为抑制il-2合成,抑制t淋巴细胞.优点为无骨髓抑制作用.但免疫抑制作用也较弱.常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d.
(5)吗替麦考酚酯:初始用量1.5g/d,分2 ~ 3次口服,维持3月,维持剂量1.0g/d,分2 ~ 3次口服,维持6 ~ 9月.
(6)丙种球蛋白:静脉用丙种球蛋白(ivig)通过fc介导的免疫调节作用,通过fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成,抑制t淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性.大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用.一般与激素及其他免疫抑制剂合用,剂量为300 ~ 400mg/kg/d,连用5 ~ 7天.
(7)化疗方案:对一些难治性的患者,笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤的chop化疗方案,取得了一定的疗效.
3、其他治疗
(1)复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole,smz co):对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者,可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 ~ 6片/日),认为有良好疗效,能预防复发,延长生存时间.在使用免疫抑制剂和激素治疗时,应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎,约6%的gpa患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎,并可成为gpa的死亡原因.
(2)生物制剂:利妥昔单抗即抗cd-20单克隆抗体可以清除b细胞,以往临床上主要用于治疗淋巴瘤,目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导anca相关血管炎(包括gpa、变应性肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎)缓解.另外,已经有临床试验证实依那西普(etanercept)对gpa无效.
(3)血浆置换:对活动期或危重病例,可用血浆置换治疗作为临时治疗.但需与激素及其他免疫抑制剂合用.
(4)急性期患者如出现肾衰则需要透析,55% - 90%的患者能恢复足够的功能.
4.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗.

一般护理

健康教育
1、一级预防
(1)加强营养,增强体质.
(2)预防和控制感染,提高自身免疫功能.
(3)避免风寒湿,避免过累,忌烟酒,忌吃辛辣食物.
(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护.
2、二级预防
早期诊断,了解眼,鼻感染情况,做好临床观察,早期发现各个系统的损害,早期治疗,主要控制眼,鼻的感染.
3、三级预防
注意肺,肾,心及皮肤病变,并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生,此外,神经系统,消化系统亦可能被累及,应用中药可有调节免疫,清热解毒,活血化瘀的功效.