无特定人群

无传染性

线粒体脑肌病常见的临床183956/" class="s-link">综合征依次分述如下:
1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy):
主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受不能.任何年龄均可发病,儿童和青年多见.肌无力进展非常缓慢,可有缓解复发.患病几十年后患者仍可生活自理.婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型.致死性婴儿肌病多发生在出生后1周,表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难、乳酸中毒和肾功能不全,多于1岁内死亡.良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力、肌张力低下和呼吸困难,1岁以后症状缓解,并逐渐恢复正常.
最常见的基因异常为mtdna3250位点上的突变.生化缺陷主要为酶复合体Ⅰ缺乏,也可有复合体Ⅱ、Ⅲ缺乏.肌活检可见大量rrf,血清肌酶多正常或轻度升高.可有高乳酸血症.
2.线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes,186806/" class="s-link">melas):
是一组以卒中为主要临床特征的线粒体病,呈母性遗传,80%以上的患者20岁以前发病.特征性的临床表现为反复发作的头痛和(或)呕吐、皮质盲(偏盲)、偏身感觉障碍.头痛表现为偏头痛或偏侧颅面痛,反复性呕吐可伴或不伴偏头痛.皮质盲是本183956/" class="s-link">综合征的一个非常重要的症状,30岁以下枕叶卒中的患者中,14%为186806/" class="s-link">melas.局限性癫痫有时是186806/" class="s-link">melas卒中发作的先兆,为本183956/" class="s-link">综合征的特征之一.其他伴随症状有身材矮小、智能低下、肌力减退、感音性181181/" class="s-link">耳聋和癫痫发作.
酶复合体Ⅰ缺乏是186806/" class="s-link">melas最常见(50%)的生化缺陷,此外还可有复合体Ⅲ和Ⅳ缺乏.80%的186806/" class="s-link">melas在mtdna3243位点上有移位突变,有些患者在3271、3252、3260、3291位点上也发现了移位突变.186806/" class="s-link">melas主要的脑病理改变为大脑和小脑皮质、齿状核呈海绵状变性,大脑皮质、基底核、丘脑、小脑和脑干多灶性坏死.大脑皮质假分层状坏死作为缺氧性脑病的病理特征也可见于186806/" class="s-link">melas,此外脑弥漫性钙化也很常见.由于在脑血管平滑肌、内皮细胞以及神经元细胞内均可见大量异常线粒体集聚,因此目前还不清楚卒中样发作是由脑血管病变还是神经元功能障碍所致.肌肉活检可见rrf和强琥珀酸脱氢酶反应性血管(strongly sdh-reactive vessel,ssv).脑ct表现为脑白质尤其是脑皮质下白质内多发性低密度灶,基底核对称性或全脑弥漫性钙化.
3.伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫(myoclonus epilepsy with ragged red fiber,16/" class="s-link">merrf):
为母性遗传方式.40岁以前均可发病,10岁左右起病多见.其主要临床特征为小脑共济失调、肌阵挛或肌阵挛癫痫.母系亲属可呈现部分表现型,如仅有181181/" class="s-link">耳聋或癫痫(包括失神发作、失张力发作和强制阵挛发作).伴随症状可有身材矮小、精神运动发育迟缓、神经性181181/" class="s-link">耳聋、视神经萎缩、眼肌麻痹、颈部脂肪瘤、周围神经病、心脏病和糖尿病.
16/" class="s-link">merrf的生化缺陷多数为酶复合体Ⅳ缺乏,其次为酶复合体Ⅰ和Ⅳ缺乏.80%的16/" class="s-link">merrf患者在mtdna8344位点上有移位突变.脑病理改变主要累及小脑齿状核、红核、壳核和luys体.肌肉的主要病理改变为:rrf和ssv,后者反映线粒体在血管内皮和平滑肌细胞内聚集.血或脑脊液乳酸水平可升高.颅脑ct可见脑萎缩.
4.kearns-sayre183956/" class="s-link">综合征(kss)及pearson183956/" class="s-link">综合征:
kss多在20岁以前发病,多为散发,除眼外肌瘫痪外伴视网膜色素变性和(或)心脏传导阻滞,还可出现身材矮小、神经性181181/" class="s-link">耳聋和小脑性共济失调.pearson183956/" class="s-link">综合征为一组婴儿非神经系统紊乱症状,包括全血细胞下降,胰外分泌功能紊乱,肝功异常,可有肾功能衰竭,幸存者后期出现kss表现.此二183956/" class="s-link">综合征的遗传基础为mtdna大量重复.
5.慢性进行性外眼肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia,cpeo):
可为家族性或散发性,家族性发病的遗传方式目前尚不能完全确定,部分为母性遗传,也可以是常染色体显性遗传.任何年龄均可发病,但20岁以前发病者多见.临床表现为眼球运动障碍、眼睑下垂、短暂复视,多伴有易疲劳和肢体近端无力.肌活检病理可见大量rrf和细胞色素氧化酶(cox)缺失.电镜下可见肌膜下大量异常线粒体集聚,线粒体嵴异常和嵴内类晶体样包涵体形成.脑脊液检查可有乳酸增高和蛋白升高.国内学者研究证实mtdna有杂合缺失,另经dna测序证实mtdna10909位点产生一个新的pvuⅡ酶切位点,且由单个碱基置换,认为是一新的点突变(陈清棠等,1996),采用蛋白a胶体金法(pga)标记及免疫电镜观察,发现肌肉组织中与线粒体酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ结合的金粒子,其程度减少,提示线粒体内呼吸链中的酶复合体活性降低(宋东林等,1996).
6.leigh病:
又称亚急性坏死性脑脊髓病(subacute necrotizing encephalomyelopathy).为家族性或散发性线粒体脑肌病.部分为母性遗传,部分为常染色体隐性遗传.于出生后6个月~2岁内发病.典型症状为喂食困难,共济失调,肌张力低下,精神运动性癫痫发作以及脑干损伤所致的眼睑下垂,眼肌麻痹,视力下降和181181/" class="s-link">耳聋.临床上见到幼儿出现反复发作的共济失调,肌张力降低,手足徐动及呕吐症状应考虑此病.本病5%的基因异常与16/" class="s-link">merrf相同,为mtdna8344和8993位点突变.脑损害分布和病理特征与wernicke脑病非常相似,但比wernick脑病更广泛,表现为丘脑、基底核、中脑、脑桥、延髓和脊髓双侧对称性海绵状改变伴髓鞘脱失、胶质和血管增生,周围神经可有脱髓鞘性改变.与wernicke脑病不同的是乳头体很少受累.肌肉活检除电镜下可见线粒体增多外无其他异常.脑ct和mri常可发现基底核和脑干病变.血和脑脊液乳酸水平几乎均增高.
7.leber遗传性视神经病(leber hereditary optic neuropathy,lhon):
是指青春期或成年起病的急性或亚急性遗传性视神经萎缩.1871年由leber首次报道.男性好发,任何年龄均可发病,通常为20~30岁.临床表现为急性或亚急性中央视野缺损.开始为单眼视物不清,数周或数月后双眼均受累,视力损害通常较重,可致全盲.早期可有视盘水肿,萎缩期后视盘变苍白.lhon的一个显著特点是即使严重的中央视野缺损时,瞳孔对光反应仍存在.视力减退多为持续性,但相当一部分患者可有客观的视力改善,有些甚至是戏剧性的.除了视觉症状外,还可有中枢神经的症状和体征、周围神经病和心脏传导阻滞.
lhon的主要生化缺陷是复合体Ⅰ缺乏,基因异常为mtdna11778位点上的移位突变,此外还有14484和3460点突变的报告.lhon的主要病理改变是视神经和节细胞层变性而不伴明显的炎症过程,外侧膝状体的6层均有明显的跨神经元变性(transitional degeneration).肌肉活检无rrf和ssv以及其他酶组织化学异常.
8.wolfram183956/" class="s-link">综合征:
主要临床表现是青少年发病的糖尿病和181181/" class="s-link">耳聋.此病具有发病年龄不定,程度不一,累及多器官和母系遗传特点.遗传基础为mtdna中trna亮氨酸(1eu)基因的3243位点发生a→g碱基置换.此病患者与186806/" class="s-link">melas183956/" class="s-link">综合征的表型突变一致.

1.电生理检查
肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力、肌萎缩等肌病表现时肌电图检查尤其重要.多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两者兼有,偶见线粒体脑病患者肌电图正常.一些以脑病为主要表现的患者,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变.此为肌电图在线粒体疾病的特征性所见.各种诱发电位检查,对各种脑病综合征的病变部位也具有辅助诊断作用.脑电图在伴有抽搐、癫痫样发作的线粒体脑病具有重要意义,其中以皮层损害为主的melas、merrf、alpers病不仅具有弥散全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合、尖波慢波综合.而leigh病、kss和menke病的脑电图改变则相对较轻,局灶或特征性改变较少.有些患者发病之初,虽有发作性头痛,尚未出现脑损害,脑电图不仅可见弥散性全脑失律,亦可见明显局灶性病变,而线粒体肌病cpeo的脑电图却较少有阳性所见.心电图检查对kss具有重要诊断意义.对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变也具有重要辅助诊断意义.
2.血清乳酸检查
线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标.安静状态乳酸值若大于1.8nm~2.0nm,即为异常.特别是运动后乳酸值升高更有意义.血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标.此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高.通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值,病理状态下可升高,仅见于melas等脑组织损害明显疾病,其他类型线粒体疾病可见血清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高.
3.影像学(ct、mri)检查
影像学(ct、mri)的某些特征所见对线粒体脑肌病的临床诊断具有重要辅助作用.melas可见两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层多发卒中样异常信号,但其特点不按解剖血管分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,alpers病亦常见到上述征象.leigh病的ct和mri特征性所见为对称性双侧基底节、丘脑、脑干等灰质核团损伤的异常信号;而kss则见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号.
4.分子生物学进展和基因检测方法
近年随着遗传学和分子生物学的飞速发展,对线粒体脑肌病发病机制的探索取得了显著进展.[1]

诊断
根据特定的症状和体征组合构成的临床综合征、脑ct和mri的一些特征性改变以及母性遗传的家族史是提示线粒体疾病的重要的线索.肌肉活检是诊断线粒体疾病的又一重要手段.有诊断价值的病理改变包括rrf、细胞色素氧化酶缺失和ssv.血和脑脊液内乳酸和丙酮酸水平测定是筛选线粒体疾病重要的实验室检查.
mtdna分析是诊断线粒体疾病最可靠的方法,目前已经发现30种以上的mtdna突变,采用多重pcr/等位特异性寡核苷酸探针斑点杂交和长片段 pcr方法可一次性检测多个已知位点mtdna突变.有些患者还可采用生物化学方法检测线粒体生化的异常变化,这对深入探讨本病诸如线粒体酶复合体活性的改变等有重要作用,但mtdna分析不易推广,需在有条件的分子生物学实验室进行.
鉴别诊断
对单纯性线粒体肌病应注意与脂质沉积性肌病、糖原贮积病、多发性肌炎及肌营养不良症相鉴别;有眼外肌瘫痪者应与重症肌无力及癌性眼肌病相鉴别;肌痛较明显者,类似多发性肌炎;肌无力带有发作性者,又似周期性瘫痪,需注意鉴别;其他各种综合征如melas及merrf等,均应和与其临床表现相似的疾病谨慎区别.
及时进行肌活检等检查,有助于确诊.

虽然近几年对本病分子基础的认识突飞猛进,但治疗选择仍然有限,目前主要依靠支持疗法,而不是纠正根本缺陷.
1.药物治疗
联合用药,目前所用药物大致分为以下4方面:
(1)清除氧自由基辅酶q10、艾地苯醌、维生素c、维生素e等;
(2)减少毒性产物二氯乙酸、二甲基甘氨酸等;
(3)通过旁路传递电子辅酶q10、艾地苯醌、琥珀酸盐、维生素k等;
(4)补充代谢辅酶肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素等.辅酶q10和维生素c可以使维生素e保持活性状态,辅酶q10又可以促进能量代谢;二氯乙酸和维生素b1从不同方面作用于丙酮酸脱氢酶复合物,组合运用可以加速氧化代谢,减少乳酸生成;辅酶q10和琥珀酸均能作为电子载体直接为复合酶Ⅱ和Ⅲ传递电子,故复合酶i缺陷的患者可以联合使用;抗氧化剂作用于呼吸链的各个环节,可保护各种复合酶不被氧自由基破坏.因此多年前便开始联合用药治疗me.另外me是由于氧化磷酸化呼吸链的完整性被破坏所致的疾病,因此给予改善能量代谢的各种药物有助于患者症状的缓解.但明确线粒体氧化磷酸化链条中的某个因素缺乏非常困难,因此多种辅酶、维生素等改善能量代谢的药物组成的“鸡尾酒”疗法成了近些年治疗me的主要方法.
2.l-精氨酸
作为氧化亚氮(no)前体可诱发血管舒张,从而减少melas征患者的卒中样发作.kubota的研究表明melas卒中样发作急性期给予l-精氨酸治疗后症状改善,磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、n-乙酰天门冬氨酸(naa)峰正常,这些都提示l-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力.还有研究表明l-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性.虽然l-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实,但其为临床工作带来了希望.
3.运动疗法
运动训练作为me有希望的治疗选择,包括阻力和耐力训练.
(1)阻力训练理论基础是基因漂移学说.当mtdna发生突变时就会导致细胞内同时存在野生型和突变型mtdna,即异质性.但mtdna突变的比例必须超过一个阈值,才能发生病变,对肌肉特定mtdna突变患者的两项研究证实了这种学说,这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtdna,阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞,增加野生型mtdna/突变型mtdna的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷.
(2)耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性.以肌病为主要表现的me患者,有氧耐力运动可以提高肌力.
4.饮食疗法
对不同缺陷的me患者应用不同的饮食疗法:
(1)丙酮酸脱氢酶缺失患者,给予生酮饮食(碳水化合物降低,脂肪含量升高),可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mtdna转变增加;
(2)肉毒碱缺陷患者,应限制脂肪摄入
(3)丙酮酸羧化酶缺失患者,推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食.以上均能使患者临床症状获得不同程度的改善.
5.基因治疗
基因治疗策略包括降低突变型mtdna/野生型mtdna的比例、使用错位表达及异质表达、输入其他同源性基因以及利用限制性内切酶修复突变型mtdna等.如用人胞质体(含正常线粒体无细胞核的细胞)对缺陷细胞(含缺陷mtrna,呼吸链功能减退的细胞)进行基因补救治疗,能成功地使缺陷细胞呼吸链功能恢复正常;另外核酸肽对线粒体基因缺陷也有一定治疗作用,把特异性地核酸肽输入到缺陷细胞中使核酸肽特异性的抑制突变mtdna的复制,而使正常mtdna得到复制.近些年发现了新的基因突变致病,其可能对潜在的治疗策略有所帮助.
6.细胞移植
成肌细胞移植是近年来兴起的一种治疗方法.细胞生物学研究表明成肌细胞相互融合成肌小管而发育成成熟的肌纤维.如将患者肌细胞与正常肌细胞在体外融合,然后输入到患者体内,一般选用多点肌肉注射的方式,患者体内就可能有更多的野生mtdna.或许将来能应用于临床治疗.
7.遗传治疗
核转移是将携有突变mtdna的卵母细胞的核dna转移到含正常mtdna的去核卵母细胞中,体外受精后植入子宫内.由于存在伦理和安全性等方面的问题,这种方法还有待于进一步的研究证实.
8.激活过氧化物酶体增殖物
激活受体γ(ppar)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(pgc-1α)信号通路调控ppar/pgc-1α信号通路是一种潜在的治疗选择.ppars是调节代谢途径基因表达程序的核受体超家族成员之一,其通过pgc-1α调节线粒体生物合成,ppar-γ活化后可提高细胞维持线粒体潜力的能力,因此活化ppar/pgc-1α通路可通过增加线粒体生物合成发挥治疗作用.另外贝特类药物可诱导pgc-1α在心脏和骨骼肌中表达.
9.去除有毒的代谢产物
阿线粒体神经胃肠脑肌病(mngie)是由于胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(tp)基因突变致该酶活性基本消失,出现所催化的底物脱氧胸苷及脱氧尿苷显着增加,使线粒体核苷库不平衡,高浓度的脱氧胸苷及脱氧尿苷可使mngie患者mtdna复制紊乱而出现丢失、多片段缺失和点突变.

对症护理
1、心理护理:做好病人的心理护理,消除紧张焦虑,鼓励病人树立战胜疾病的信心.
2、饮食护理:给予高热量、高蛋白、高碳水化合物和低脂肪易消化的饮食.
3、康复锻炼:进行适当的肢体运动锻炼,经常活动躯体的各个关节,但活动强度和幅度不可过大.
4、用药护理:按时遵医嘱服药,将药物的作用及不良反应交代给患者及家属,以取得配合.

健康教育
遗传病治疗困难,疗效不满意,预防显得更为重要.预防措施包括避免近亲结婚,推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生.